محققان مرکز جامع سرطان UCLA Health Jonsson یک مدل هوش مصنوعی (AI) را بر اساس عوامل اپی ژنتیک مرتبط با تومور توسعه دادند که می‌گویند می‌تواند نتایج بیماران را با موفقیت در انواع مختلف سرطان پیش‌بینی کند.
با مطالعه انواع سرطان، محققان دریافتند که با بررسی الگوهای بیان ژن تومور در اپی فاکتورها – عوامل اپی ژنتیکی که بر نحوه روشن یا خاموش شدن ژن ها تأثیر می گذارند – می توانند تومورها را در گروه های مجزا دسته بندی کنند. این خوشه‌ها به تیم اجازه می‌دهد تا نتایج بیماران را در انواع مختلف سرطان بهتر از معیارهای سنتی مانند درجه و مرحله سرطان پیش‌بینی کند.
یافته ها، شرح داده شده در زیست شناسی ارتباطاتهمچنین زمینه را برای توسعه درمان‌های ضد سرطانی هدفمند با هدف تنظیم عوامل اپی ژنتیکی مانند هیستون استیل ترانسفرازها و بازسازی‌کننده‌های کروماتین SWI/SNF فراهم می‌کند. مایکل چنگ، نویسنده اول مطالعه، دانشجوی فارغ التحصیل در برنامه بین‌بخشی بیوانفورماتیک در UCLA گفت: «تحقیق ما به ارائه نقشه‌ای برای مدل‌های هوش مصنوعی مشابه کمک می‌کند که می‌تواند از طریق فهرست‌های در دسترس عموم از عوامل اپی ژنتیکی پیش‌آگهی ایجاد شود. “نقشه راه نحوه شناسایی برخی عوامل موثر در انواع مختلف سرطان را نشان می دهد و حاوی پتانسیل هیجان انگیز برای پیش بینی اهداف خاص برای درمان سرطان است.”
محققان به سرپرستی هیلاری کولر، دکترا، پروفسور زیست شناسی مولکولی، سلولی و تکاملی و عضو مرکز جامع سرطان سلامت جانسون UCLA و مرکز پزشکی احیا کننده و تحقیقات سلول های بنیادی Eli and Edythe Broad در UCLA گزارش کردند. یافته های آنها در مقاله ای با عنوان “چشم انداز پان سرطانی بیان عامل اپی ژنتیکی نتیجه تومور را پیش بینی می کند.” در مقاله خود، تیم به این نتیجه رسید: «مطالعه ما یک نقشه اپی ژنتیکی از انواع سرطان ارائه می‌کند و پایه‌ای برای کشف اپی فاکتورهای قابل هدف پان سرطان می‌گذارد».
نویسندگان توضیح دادند که اپی ژنتیک به فاکتورها و فرآیندهای پروتئینی اشاره دارد که امکان ایجاد و حفظ حالت‌های مختلف، از جمله وضعیت‌های فعالیت ژن، در یک مکان ژنومی را فراهم می‌کند. فرآیندهای اپی ژنتیکی شامل تغییرات در متیلاسیون DNA، اصلاح پروتئین های هیستون، دسترسی به کروماتین و معماری کروماتین درجه بالاتر است. این تغییرات در حالت با واسطه فاکتورهای پروتئینی مرتبط با کروماتین (عوامل اپی ژنتیک یا اپی فاکتورها) مانند آنهایی که DNA کروماتین و تغییرات هیستون را اضافه می کنند، حذف می کنند و می خوانند و کروماتین را بازسازی می کنند.
کولر افزود: “به طور سنتی، سرطان عمدتاً به عنوان نتیجه جهش های ژنتیکی در انکوژن ها یا سرکوبگرهای تومور دیده می شود. با این حال، ظهور فناوری‌های پیشرفته توالی‌یابی نسل بعدی باعث شده است تا افراد بیشتری متوجه شوند که وضعیت کروماتین و سطوح فاکتورهای اپی ژنتیکی که این حالت را حفظ می‌کنند برای سرطان و پیشرفت سرطان مهم هستند. جنبه‌های مختلفی از وضعیت کروماتین وجود دارد – مانند اینکه آیا پروتئین‌های هیستون اصلاح شده‌اند یا اینکه بازهای اسید نوکلئیک DNA حاوی گروه‌های متیل اضافی هستند – که می‌تواند بر نتایج سرطان تأثیر بگذارد. درک این تفاوت‌ها بین تومورها می‌تواند به ما کمک کند تا درباره اینکه چرا برخی از بیماران به درمان‌ها پاسخ متفاوتی می‌دهند و چرا نتایج آنها متفاوت است، بیشتر بدانیم. و همانطور که نویسندگان ادامه دادند، “اپی فاکتورها می توانند از نظر ژنتیکی در تومورها تغییر کنند، که می تواند باعث اختلال در تنظیم گسترده اپی ژنتیک شود.”
در حالی که مطالعات قبلی نشان داده است که جهش در ژن‌هایی که فاکتورهای اپی ژنتیک را رمزگذاری می‌کنند، می‌تواند بر استعداد ابتلا به سرطان افراد تأثیر بگذارد، اطلاعات کمی در مورد چگونگی تأثیر سطوح این عوامل بر پیشرفت سرطان وجود دارد. کولر خاطرنشان کرد: این شکاف دانش در درک کامل اینکه چگونه اپی ژنتیک بر نتایج بیمار تأثیر می گذارد، بسیار مهم است. نویسندگان همچنین خاطرنشان کردند: «جهش‌های ژنتیکی و تغییرات اپی ژنتیکی می‌توانند تأثیری مشترک بر توسعه سرطان داشته باشند و یکی ممکن است سلول‌های سرطانی را مستعد دیگری کند…»
برای بررسی اینکه آیا رابطه ای بین الگوهای اپی ژنتیک و نتایج بالینی وجود دارد، محققان برای مطالعه گزارش شده خود به اطلس ژنوم سرطان (TCGA) مراجعه کردند و الگوهای بیان 720 عامل اپی ژنتیکی را برای طبقه بندی تومورها از 24 نوع سرطان مختلف به خوشه های مجزا تجزیه و تحلیل کردند. . آنها نوشتند: “ما تومورهای بیمار را از هر نوع سرطان با استفاده از الگوریتم فاکتورسازی ماتریس غیرمنفی (NMF) بر اساس ژن های اپی فاکتور با متغیرترین بیان در میان تومورهای بیمار دسته بندی کردیم.”
آنها نوشتند: “این اپی فاکتورها پروتئین های دخیل در افزودن، حذف، و شناسایی متیلاسیون DNA و علائم هیستون و بازسازی کروماتین را رمزگذاری می کنند.” و جالب توجه است، آنها اشاره کردند، اکثر این اپی فاکتورها – 556 از 720 – شناخته شده نبودند که از نظر ژنتیکی در بافت های سرطانی تغییر کرده باشند.
از 24 نوع سرطان بزرگسالان مورد ارزیابی، تیم دریافت که برای 10 مورد از سرطان ها، این خوشه ها با تفاوت های قابل توجهی در نتایج بیماران، از جمله بقای بدون پیشرفت، بقای خاص بیماری، و بقای کلی مرتبط بودند.
این امر به ویژه برای کارسینوم قشر آدرنال، کارسینوم سلول شفاف کلیه کلیه، گلیوم با درجه پایین تر مغز، کارسینوم کبد سلولی و آدنوکارسینوم ریه صادق بود، که در آن تفاوت ها برای همه اندازه گیری های بقا معنی دار بود. خوشه هایی با پیامدهای ضعیف تمایل به مرحله سرطان بالاتر، اندازه تومور بزرگتر، یا شاخص های گسترش شدیدتر داشتند.
دکتر میتون میترا، نویسنده ارشد این مطالعه و دانشمند پروژه در آزمایشگاه کولر گفت: «ما دیدیم که اثربخشی پیش آگهی یک عامل اپی ژنتیک به بافت منشأ نوع سرطان بستگی دارد. ما حتی این ارتباط را در چند نوع سرطان کودکان که آنالیز کردیم دیدیم. این ممکن است در تصمیم گیری در مورد ارتباط خاص سرطان هدف قرار دادن این عوامل از نظر درمانی مفید باشد.
سپس تیم از سطوح بیان ژن عامل اپی ژنتیک برای آموزش و آزمایش یک مدل هوش مصنوعی برای پیش‌بینی نتایج بیمار استفاده کرد. آنها خاطرنشان کردند: «با استفاده از یادگیری ماشین، ما یک مدل شبکه عصبی برای گروه پنج سرطانی ترکیبی ایجاد کردیم که نتیجه را بسیار پیش بینی می کرد. این مدل به طور خاص برای پیش بینی اتفاقاتی که ممکن است برای پنج نوع سرطان که تفاوت های قابل توجهی در اندازه گیری بقا داشتند، طراحی شده بود.
دانشمندان دریافتند که این مدل می تواند بیماران مبتلا به این پنج نوع سرطان را با موفقیت به دو گروه تقسیم کند: یکی با شانس قابل توجهی بالاتر برای نتایج بهتر و دیگری با شانس بالاتر برای نتایج ضعیف تر. آنها اظهار داشتند: «یک مدل یادگیری ماشینی پان سرطان که داده‌های بیان اپی فاکتور را برای این پنج نوع سرطان به کار می‌برد، بیماران را به گروه‌های با نتیجه ضعیف و بهتر تقسیم کرد. آنها همچنین دریافتند که ژن‌هایی که برای مدل هوش مصنوعی بسیار مهم بودند، همپوشانی قابل‌توجهی با ژن‌های امضاکننده خوشه‌ای داشتند.
میترا گفت: «مدل هوش مصنوعی پان سرطانی بر روی بیماران بزرگسال از گروه TCGA آموزش دیده و آزمایش شده است و خوب است که آن را روی سایر مجموعه‌های داده مستقل آزمایش کنیم تا کاربرد وسیع آن را بررسی کنیم.» می‌توان مدل‌های مبتنی بر فاکتور اپی ژنتیک مشابهی را برای سرطان‌های کودکان ایجاد کرد تا ببینیم چه عواملی بر فرآیند تصمیم‌گیری در مقایسه با مدل‌های ساخته شده بر روی سرطان‌های بزرگسالان تأثیر می‌گذارند.
نویسندگان همچنین خاطرنشان کردند که بسیاری از اپی فاکتورها، مانند آنزیم های دخیل در متیلاسیون DNA، متیلاسیون هیستون، و استیلاسیون هیستون، به عنوان اهدافی برای درمان ضد سرطان پیشنهاد شده اند. آنها اظهار داشتند: “بررسی گسترده و بی طرفانه ما از 720 ژن اپی فاکتور چندین ژن جدید را نشان داد که ممکن است اهداف دارویی احتمالی را نشان دهند.” به طور خاص، هیستون استیل ترانسفرازها در میان ژن های پیش آگهی غنی شده و با بهبود نتیجه بیمار مرتبط بودند. آنها خاطرنشان کردند: “این یافته می تواند از مزایای احتمالی مهارکننده های هیستون داستیلاز که برای درمان سرطان تایید شده اند، حمایت کند.” علاوه بر این، خانواده SWI/SNF از بازسازی‌کننده‌های کروماتین نیز در میان ژن‌های پیش‌آگهی در 24 نوع سرطان بزرگسالان غنی شد. محققان نوشتند: بنابراین یافته های ما این دو خانواده پروتئینی را به عنوان اهداف احتمالی برای درمان سرطان مبتنی بر اپی ژنتیک نشان می دهد.
نویسندگان با اشاره به محدودیت‌های مطالعه خود نتیجه گرفتند: «تحلیل‌های ما به درک رو به رشد ما از تفاوت‌های بالینی بین انواع سرطان بر اساس بافت منشأ و مکان‌های فضایی در بدن، و عوامل اپی ژنتیکی در نتیجه بیمار برای تومورها اضافه می‌کند. همین سایت نتایج این مطالعه پان سرطان می تواند به عنوان پایه ای برای طراحی دارویی منطقی با هدف تنظیم کننده های اپی ژنتیک مورد استفاده قرار گیرد.