شواهد بالینی نشان می دهد که عفونت با هلیکوباکتر پیلوری cagA+ سویه ها به طور چشمگیری خطر ابتلا به سرطان معده را افزایش می دهد. تحقیقات جدید گزارش شده توسط دانشمندان در سراسر سازمان های تحقیقاتی در ژاپن بینش های جدیدی را در مورد مکانیسمی ارائه می دهد که توسط آن فعالیت انکوژنی CagA ممکن است با ایجاد اختلال در مسیر Wnt/PCP باعث توسعه سرطان معده شود. مطالعه بالینی in vitro و vivo، در مدل‌های متعدد، یک هدف بالقوه برای جلوگیری از توسعه سرطان معده توسط هلیکوباکتر پیلوری CagA.
گزارش از مطالعه خود در سیگنالینگ علمی، ” هلیکوباکتر پیلوری انکوپروتئین CagA سیگنالینگ Wnt/PCP را مختل می کند و باعث افزایش تکثیر سلول های پایه غده پیلور می شود. نویسنده اصلی، آتسوشی تاکاهاشی-کانمیتسو، استادیار بخش بیوشیمی و بیوپزشکی سیستم‌ها، دانشگاه جونتندو و همکارانش، اظهار داشت: «… CagA ممکن است با براندازی مکانیسم وابسته به Wnt/PCP که پیلور را مهار می‌کند، به توسعه سرطان معده کمک کند. تکثیر سلول های بنیادی غدد و تمایز غدد درون ریز را تقویت می کند.
هلیکوباکتر پیلوری عفونت ها معمولا با درد شکم، نفخ و اسیدیته همراه هستند. عفونت با هلیکوباکتر پیلوری cagA+ نویسندگان خاطرنشان کردند که همچنین قوی ترین عامل خطر برای سرطان معده است. انکوپروتئین CagA تحویل شده توسط هلیکوباکتر پیلوری نشان داده شده است که وارد میزبان با چندین پروتئین میزبان تعامل می کند و سرطان زایی معده را ترویج می کند. نویسندگان نوشتند: «CagA تحویل داده شده به سلول‌های اپیتلیال معده به‌عنوان یک داربست بیماری‌زا عمل می‌کند که به‌طور بی‌رویه با پروتئین‌های میزبان متعدد ارتباط برقرار می‌کند و در نتیجه عملکرد آن را مختل می‌کند تا سرطان‌زایی معده را ارتقا دهد». بیان سیستمیک cagA در موش های تراریخته باعث ایجاد بدخیمی های خود به خودی گوارشی و خونی می شود که پتانسیل انکوژنیک پروتئین باکتری CagA را در پستانداران تایید می کند. با این حال، با وجود این مشاهدات، مکانیسم های زیربنایی فعالیت بیوشیمیایی CagA هنوز به طور کامل مشخص نشده است.
Takahashi-Kanemitsu افزود: “CagA با چندین پروتئین میزبان در سلول های اپیتلیال معده تعامل دارد، در نتیجه مسیرهای مرتبط با انکوژنز را القا می کند و سرطان زایی معده را ارتقا می دهد.” “ما کنجکاو بودیم که بفهمیم کدام مسیرها در این فرآیند دخیل هستند.”
برای مطالعه گزارش شده خود، تیم تحقیقاتی بر روی سلول های میزبان و مسیرهای بیان انکوپروتئین CagA در سه مدل مختلف انجام داد. جنین از Xenopus laevis (قورباغه پنجه دار آفریقایی)، معده موش های بالغ و سلول های اپیتلیال معده انسان کشت شده. نتایج آنها نشان داد که بیان انکوپروتئین CagA در X. laevis جنین ها منجر به اختلال در حرکات گسترش همگرا شدند – حرکات سلولی مشاهده شده در طول رشد جنینی که در شکل دادن یا طویل شدن بافت ها و اندام های موجودات نقش دارند. این اختلال بیشتر با فرآیندهای بعدی رشد جنینی، از جمله تشکیل محور بدن تداخل داشت. بیان نابجا CagA در Xenopus laevis جنین‌ها در گاسترولاسیون، تشکیل لوله عصبی و ازدیاد طول محور اختلال ایجاد می‌کنند، فرآیندهایی که توسط حرکات گسترش همگرا که به مسیر Wnt/PCP بستگی دارند، هدایت می‌شوند.
برای این مطالعه بر روی موش های بالغ، تیم حیوانات تراریخته ای تولید کردند که به طور خاص انکوپروتئین CagA را در سلول های اپیتلیال معده در پاسخ به درمان با تاموکسیفن بیان می کردند. محققان مشاهده کردند که بیان CagA در معده این موش‌های بالغ باعث افزایش عمق غدد پیلور – غدد ترشحی که هضم/عملکرد معده را تسهیل می‌کنند – و همچنین باعث تکثیر غیرطبیعی/بیش از حد سلول‌ها می‌شود، که این پدیده به‌طور قابل‌توجهی در انواع مختلف مشاهده می‌شود. از سرطان ها این منجر به جابجایی پروتئین های VANGL (مانند ون گوگ) VANGL1 و VANGL2 از غشای پلاسمایی به سیتوپلاسم شد. (خانواده پروتئین‌های VANGL نقش کلیدی در فرآیندهای بیولوژیکی مختلف دارند.) موش‌هایی که به طور خاص CagA را در اپیتلیوم معده بیان می‌کنند، غدد پیلور طولانی‌تری داشتند و پروتئین‌های تتراسپانین VANGL1 و VANGL2 (VANGL1/2) که از اجزای حیاتی Wnt/ می‌باشند، به‌طور نادرست جانمایی شدند. سیگنالینگ PCP،” تیم اشاره کرد. بیان CagA همچنین منجر به سلول های انترو غدد درون ریز متمایز کمتری شد که سلول های تخصصی در دستگاه گوارش هستند که به هضم کمک می کنند.
سپس محققان به طور جداگانه انکوپروتئین CagA را در سلول های اپیتلیال معده انسان کشت شده بیان کردند. این آزمایش‌ها به وضوح نشان دادند که ناحیه کوچکی از انکوپروتئین CagA با بقایای اسید آمینه پروتئین‌های VANGL1/2 در حال تعامل است، بنابراین منجر به جابجایی آن – پدیده‌ای که در مدل موش مشاهده شد – و منجر به اختلال در مسیر Wnt/PCP می‌شود. یک “رله” بیولوژیکی کلیدی که بر رشد ارگانیسم تأثیر می گذارد. در سلول‌های اپیتلیال معده انسان کشت‌شده، انتهای N CagA با دم‌های سیتوپلاسمی C ترمینال VANGL1/2 برهم‌کنش داشت که با ایجاد مکان‌یابی نادرست VANGL1/2 از غشای پلاسمایی به سیتوپلاسم، سیگنال‌دهی Wnt/PCP را مختل کرد. نویسندگان بیان کردند.
نویسنده مسئول، ماسانوری هاتاکیاما، دکترا، رئیس آزمایشگاه مؤسسه شیمی میکروبی، بنیاد تحقیقات شیمی میکروبی، گفت: «آشفتگی سیگنال‌دهی Wnt/PCP توسط هلیکوباکتر پیلوری تعامل CagA-VANGL باعث ایجاد تغییرات هیپرپلاستیک، همراه با اختلال در تمایز سلولی در غدد پیلور معده می شود. این، در ارتباط با سایر اقدامات انکوژنی CagA، ممکن است به توسعه سرطان معده کمک کند.
محققان به این نتیجه رسیدند که نتایج ترکیبی آنها به آنها امکان می دهد مکانیسم های مولکولی درگیر در سرطان زایی معده ناشی از هلیکوباکتر پیلوری، بینش هایی در مورد نقش مسیر Wnt/PCP در سرطان زایی به دست آورده و آن را به عنوان یک هدف بالقوه برای مداخلات بالینی علیه هلیکوباکتر پیلوری cagA+ عفونت ها در مقاله خود، آنها به این نتیجه رسیدند: “مطالعه حاضر نشان می دهد که اختلال سیگنالینگ Wnt/PCP توسط هلیکوباکتر پیلوری تعامل CagA-VANGL باعث ایجاد تغییرات هیپرپلاستیک، همراه با تمایز سلولی سرکوب شده، در غدد پیلور معده می شود، که ممکن است به توسعه سرطان معده در ارتباط با سایر اقدامات انکوژنی CagA کمک کند. این به نوبه خود این ایده را افزایش می دهد که مسیر سیگنال Wnt/PCP غیر متعارف یک هدف بالقوه برای پیشگیری از توسعه سرطان معده توسط هلیکوباکتر پیلوری CagA.”