ایمونوتراپی با استفاده از سلول های T گیرنده آنتی ژن کایمریک اصلاح شده (CAR) نرخ بقای بیماران کودکان مبتلا به سرطان خون عودکننده و عود کننده را بهبود بخشیده است. با این حال، این درمان ها در درمان تومورهای جامد به اندازه کافی موثر نیستند و می توانند سمیت قابل توجهی داشته باشند. اکنون، محققان بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود نشان می‌دهند که افزودن یک گیرنده سیتوکین کایمریک مدولار به سلول‌های CAR T کارایی آنها را در چندین مدل تومور جامد افزایش می‌دهد.
این مطالعه در منتشر شد مهندسی زیست پزشکی طبیعت در مقاله ای با عنوان “گیرنده های سیتوکین مبتنی بر زیپ لوسین: یک پلت فرم مدولار برای افزایش فعالیت ضد توموری سلول های CAR T.”
محققان نوشتند: «در دسترس بودن محدود سیتوکین ها در تومورهای جامد مانع از حفظ فعالیت ضد توموری سلول های CAR T می شود. مسیرهای سیگنال دهی گیرنده سیتوکین در سلول های CAR T را می توان با بیان تراریخته یا تزریق سیتوکین ها در تومور یا با مهندسی فعال سازی گیرنده های سیتوکین همزاد فعال کرد. با این حال، این استراتژی‌ها توسط سمیت ناشی از فعال‌سازی سلول‌های اطراف، توسط توزیع بیولوژیکی غیربهینه سیتوکین‌ها و با تنظیم پایین گیرنده همزاد محدود می‌شوند. در اینجا نشان می‌دهیم که جایگزینی دامنه‌های خارج سلولی گیرنده‌های سیتوکین هترودیمری در سلول‌های T با دو موتیف زیپ لوسین، مبدل سیگنال/ژانوس کیناز بهینه و فعال‌کننده سیگنال‌های رونویسی را فراهم می‌کند.
اولین نویسنده متیو بل، دکترا، که قبلا از بخش پیوند مغز استخوان و سلول درمانی سنت جود بود، توضیح داد: «ما گیرنده های سیتوکین کایمریک مدولار طراحی کردیم و نشان دادیم که آنها سلول های CAR T را بهبود می بخشند. از مدل‌های ما، این فناوری پتانسیل بهبود گسترده درمان با سلول‌های T CAR را برای تومورهای جامد و تومورهای مغزی دارد.
تومورهای جامد سیگنال‌های ضد ایمنی تولید می‌کنند که سلول‌های CAR T را خاموش می‌کنند و درمان را کمتر مؤثر می‌کنند. برای غلبه بر این مسئله، محققان سلول‌های CAR T را با تزریق سیتوکین‌ها ترکیب کرده‌اند که می‌تواند باعث ایجاد سمیت‌های ناخواسته قابل توجهی شود. سیستم سنت جود به دانشمندان اجازه می دهد تا سیگنال های ایمنی سیتوکین ها را فقط به سلول های CAR T برسانند و سمیت سیستمیک را از بین ببرند.
بل گفت: “سیستم ما اثر سیگنال سیتوکین را فقط به سلول های مهندسی شده محدود می کند.” “به نوبه خود، این احتمال سمیت مرتبط با سیتوکین را کاهش می دهد و سیگنالی را ارائه می دهد که این سلول های CAR T باید به طور موثر در یک ریزمحیط سرکوب کننده تومور عمل کنند.”
استفان گوتچالک، نویسنده مسئول بخش سنت جود، می گوید: «سیستم گیرنده مدولار ما رویکردی برای بهبود درمان با سلول T-CAR فعلی برای تومورهای جامد است که در آن درمان به اندازه مورد انتظار در آزمایشات بالینی در مراحل اولیه مؤثر نبوده است. پیوند مغز استخوان و سلول درمانی. نتایج اولیه ما که کنترل بهتر تومور را در سیستم‌های چند مدل نشان می‌دهد، امیدوارکننده است.
گروه سنت جود دامنه خارج سلولی گیرنده‌های سیتوکین مختلف را با زیپ‌های لوسین جایگزین کردند تا گیرنده‌های فعال تشکیل دهند. سلول‌های CAR T که هر یک از این گیرنده‌های سیتوکین کایمریک را بیان می‌کنند، در مقایسه با سلول‌های CAR T معمولی، فعالیت ضد توموری برتری در برابر انواع مختلف سرطان در رده‌های سلولی و مدل‌های موش داشتند. در حالی که گیرنده های سیتوکین کایمریک یک سیگنال ثابت “روشن” به سلول های CAR T می دهند، آنها تکثیر سلول های T غیر اختصاصی CAR را القا نمی کنند.
Gottschalk توضیح داد: “ما با خوشحالی از اینکه این گیرنده ها مسیرهای سیتوکین را کمی روشن می کنند شگفت زده شدیم.” در غیاب سلول‌های تومور، گیرنده‌ها بقای سلول‌های T CAR را بدون گسترش بهبود بخشیدند. برای بهینه‌سازی طراحی و مشخص کردن گیرنده‌های سیتوکین کایمریک، ما با چندین محقق سنت جود، از جمله Giedre Krenciute، Jiyang Yu، Junmin Peng، Hongbo Chi و Madan Babu از نزدیک کار کردیم.
بل نتیجه گرفت: «در نهایت، ما راهی برای افزایش فعالیت ضد توموری سلول‌های CAR T یافتیم که احتمالاً مؤثرتر و ایمن‌تر از تزریق سیتوکین‌ها است».
The post CAR T-Cell Therapy برای تومورهای جامد از گیرنده های سیتوکین تقویت می شود اولین بار در GEN – اخبار مهندسی ژنتیک و بیوتکنولوژی ظاهر شد.