از طریق یک جفت نقطه عطف بالینی اخیر، Kymera Therapeutics همچنان به سرمایه گذاری 2 میلیارد دلاری خود با Sanofi برای توسعه درمان های درجه اول تخریب پروتئین هدفمند (TPD) برای بیماران مبتلا به بیماری های التهابی ایمنی ادامه می دهد.
Kymera در این ماه گفت که اولین بیمار را در فاز دوم کارآزمایی ADVANTA (NCT06058156) که برای ارزیابی کاندید خط لوله اصلی شرکت KT-474 – که سانوفی SAR444656 نامیده است – در درماتیت آتوپیک (AD) طراحی کرده است.
این نقطه عطف، دو ماه پس از دریافت مبلغ 40 میلیون دلاری از غول داروسازی برای دوز کردن اولین بیمار در فاز دوم آزمایشی دیگر، ZEN (NCT06028230)، که KT-474/SAR444656 را ارزیابی می کرد، 15 میلیون دلار از Sanofi به Kymera پرداخت کرد. یکی دیگر از بیماری های مزمن پوستی، هیدرادنیت چرکی (HS).
KT-474/SAR444656 یک تجزیه کننده مولکول کوچک خوراکی کیناز 4 مرتبط با گیرنده اینترلوکین 1 (IRAK4) است، یک پروتئین کلیدی که در التهاب با واسطه فعال شدن گیرنده های شبه تلفات (TLRs) و گیرنده های اینترلوکین -1 (IL-1Rs) نقش دارد. .
دلیل اینکه ما این هدف را انتخاب کردیم این است که یکی از معدود گره های کلیدی در ایمنی ذاتی است که مسئول هدایت انبوهی از سیگنال های التهابی است. ما به این هدف خاص به عنوان یک گره کلیدی از خودایمنی گسترده نگاه می کنیم. GEN Edge. «در حالی که می‌توانید آن را با یک مهارکننده مولکول کوچک هدف قرار دهید، در واقع می‌توانید سیگنال‌دهی مسیر را با یک تخریب‌کننده کاملاً مسدود کنید. بنابراین با حذف هدف، می‌توانید به طور کامل زیست‌شناسی این مسیر را توضیح دهید.»
IRAK4 یک پروتئین کلیدی از کمپلکس میدوزوم است که پیام رسانی را از طریق IL-1 و TLR ها انجام می دهد. حذف کامل IRAK4 از طریق تخریب بر عملکرد کیناز و داربست تأثیر می گذارد، بنابراین به طور بالقوه به یک اثر ضد التهابی گسترده، قابل تحمل و قابل تحمل دست می یابد که یک رویکرد درمانی جدید برای بیماری های التهابی ایمنی ارائه می دهد.
IRAK4 طبق استدلال Kymera، نسبت به مسدودکننده‌های سیتوکین IL-1، IL-18 و IL-36 برتر بود زیرا IRAK4 به داخل سلول نفوذ می‌کند، در حالی که سیتوکین‌ها باید از طریق همان گره درون سلولی سیگنال دهند.
با مسدود کردن آن گره، اساساً تمام آن سیتوکین ها را به همراه یک مولکول واحد مسدود می کنیم. و علاوه بر این که به طور بالقوه مؤثرتر است، این داروی خوراکی در مقابل تزریقی بودن نیز راحت‌تر است.» چرا ما معتقدیم که این هدف منحصر به فرد است، به این دلیل است که به ما اجازه می دهد تا اعتبار مسیر موجود را بسازیم، اما یک مولکول کوچک خوراکی داشته باشیم که نسبت به مسدود کننده های سیتوکین منفرد توسعه یافته برتر باشد.
فراتر از AD و HS
KT-474/SAR444656 برای درمان AD، HS و سایر بیماری‌های التهابی پیچیده مبتنی بر گیرنده شبه IL-1R/TLR طراحی شده است، جایی که Kymera فرصتی برای پیشرفت چشمگیر استاندارد مراقبت می‌بیند.
این بیماری ها به اندازه کافی متنوع هستند که شامل پسوریازیس، پسوریازیس پوسچولار منتشر، بیماری التهابی روده (IBD)، آسم، بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD)، اسکلروز سیستمیک (SSc)، بیماری بینابینی ریه (ILD)، آرتریت روماتوئید (RA)، پسوریاتیک آرتریت (PSA)، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، استئوآرتریت (OA)، اسکلروز سیستمیک پیشرونده (PSS)، مولتیپل اسکلروزیس (MS) و دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD).
Sanofi از هر دو آزمایش فاز دوم KT-474/SAR444656 حمایت مالی می کند. ADVANTA یک مطالعه سه بازویی چند ملیتی، چند مرکزی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، گروه موازی در بزرگسالان مبتلا به AD متوسط تا شدید است که به‌اندازه کافی با درمان‌های موضعی کنترل نمی‌شوند یا چنین درمان‌های موضعی برای آنها توصیه نمی‌شود و کاندیدای سیستمیک هستند. درمان.
انتظار می رود ADVANTA حدود 115 شرکت کننده را ثبت نام کند. آنها برای دریافت هر یک از دو دوز KT-474/SAR444656 یا دارونمای مشابه در طول کارآزمایی تصادفی خواهند شد. نقطه پایانی اولیه مطالعه درصد تغییر نسبت به سطح پایه در ناحیه اگزما و شاخص شدت (EASI) در هفته 16 پس از درمان است.
ZEN یک کارآزمایی موازی دوبازویی است که برای ارزیابی اثربخشی، ایمنی، فارماکوکینتیک (PK) و اثرات بیولوژیکی KT-474/SAR444656 در مقایسه با دارونما در بزرگسالان با HS متوسط تا شدید در سنین ≥18 تا 70 سال طراحی شده است. نقطه پایانی اولیه مطالعه تقریباً 100 شرکت‌کننده، درصد تغییر از سطح پایه در تعداد کل آبسه و گره‌های التهابی (AN) است.
هر دو ZEN و ADVANTA آزمایشات 24 هفته ای هستند که فریم های زمانی تکمیل اولیه آنها هر دو در سه ماهه اول سال 2025 است.
جرد گلوب، MD، افسر ارشد پزشکی Kymera، گفت: «بر اساس آن، ما تخمین می‌زنیم که ثبت‌نام تا سال 2024 بگذرد، و سپس این مطالعات در سه ماهه اول سال 2025 مطالعه شود. GEN Edge.
در جولای 2020، Kymera و Sanofi همکاری خود را امضا کردند و از طریق آن توافق کردند که درمان‌های درجه یک تخریب‌کننده پروتئین را با هدف قرار دادن IRAK4 در بیماران مبتلا به بیماری‌های التهابی ایمنی ایجاد و تجاری کنند. سانوفی 150 میلیون دلار پیش پرداخت به Kymera پرداخت کرد و بیش از 2 میلیارد دلار برای دستیابی به نقاط عطف توسعه، نظارتی و فروش و همچنین حق امتیازهای دو رقمی در خارج از ایالات متحده پرداخت کرد.
تحت این همکاری، Kymera بر توسعه از طریق آزمایش‌های فاز اول نظارت داشت، در این مرحله Sanofi مسئولیت توسعه بالینی و تجاری‌سازی را بر عهده گرفت. این شرکت ها توافق کرده اند که سود خود را 50/50 در ایالات متحده تقسیم کنند
گولوب گفت: «بسیاری از نشانه‌های دیگر وجود دارد که می‌توانیم با این دارو بسته به آنچه در این مطالعات فاز دوم اولیه در HS و AD می‌بینیم، استفاده کنیم.» پس از فاز دوم، ما (Kymera) سپس این گزینه را داریم که بتوانیم مجدداً در توسعه و تجاری سازی KT-474 در ایالات متحده با Sanofi برای فاز III شرکت کنیم.
مطالعات بالینی KT-474/SAR444656 بیش از دو سال پیش آغاز شد.
اثبات اولیه مفهوم
ماه گذشته، محققان Kymera و شرکای تحقیقاتی در این مقاله منتشر کردند طب طبیعت نتایج حاصل از یک کارآزمایی فاز I (NCT04772885) که نشان می‌دهد KT-474/SAR444656 به اثبات اولیه مفهوم در هر دو HS و AD دست یافته است – چیزی که محققان، طبق دانش خود، اولین کارآزمایی بالینی منتشر شده با استفاده از تجزیه‌کننده ناهم‌عامل را نامیدند.
طبق این مطالعه، محققان تخریب IRAK4 را در خون داوطلبان سالم مشاهده کردند، با میانگین کاهش ≥93٪ پس از یک دوز 600 میلی گرم به 1600 میلی گرم، و ≥95٪ پس از 14 دوز روزانه دارو در 50 تا 200 میلی گرم تخریب مشابه IRAK4 در خون بیماران مبتلا به این اختلالات به دست آمد. در مجموع 105 داوطلب سالم در گروه‌های تشدید دوز صعودی منفرد و چندگانه با دارونما (SAD و MAD) وارد مطالعه شدند، در حالی که 21 بیمار HS و AD در یک گروه بیماران با برچسب باز ثبت‌نام شدند.
محققان در چکیده خود به این نتیجه رسیدند: «فعالیت بالینی اولیه در بیماران مبتلا به HS متوسط تا شدید و در بیماران مبتلا به AD متوسط تا شدید، دلگرم‌کننده است و از پیشبرد کارآزمایی‌های تأییدی و کنترل‌شده با دارونما (P)hase (II) حمایت می‌کند.
محققان همچنین کاهش بیومارکرهای التهابی مرتبط با بیماری را در خون و پوست بیماران HS و AD دریافتند، نتایجی که با بهبود ضایعات و علائم پوستی مرتبط بود.
“من فکر می کنم این مطالعه بسیار فراتر از انتظارات ما بود، زیرا این اولین مطالعه ما بر روی انسان بود. برای ما بسیار مهم بود که آنچه را که ما آن را وفاداری ترجمه از گونه های پیش بالینی یا کار آزمایشگاهی به انسان می نامیم، ببینیم. و ما وفاداری بسیار خوبی را در ترجمه دیدیم، یعنی رابطه PK/PD که در حیوانات دیدیم، همان نوع رابطه را در انسان دیدیم.»
قرار گرفتن در معرض دوز که منجر به تخریب 80 تا 90 درصدی هدف در خون و پوست شد، بسیار نزدیک به آنچه محققان پیش‌بینی می‌کردند بود.
«این یک مطالعه انتقادی بود. این واقعاً اولین مطالعه اولیه Kymera در انسان بود، اولین باری که ما در کلینیک با یک تنزل‌دهنده ناهمگن خودمان بودیم، اولین بار از درجه دو عملکردی ناهمگن در داوطلبان سالم استفاده شد، و اولین بار نیز در بیماران استفاده شد. گلوب گفت: با شرایط غیر سرطانی – در این مورد، HS و AD. “اول برای این حوزه، و بدیهی است که مهم است، ابتدا برای ما به عنوان یک شرکت.”
«آنچه که به ویژه از انتظارات ما فراتر رفت، فعالیت بالینی بود، این واقعیت که این بیماران مبتلا به بیماری متوسط تا شدید، HS و AD، تنها پس از چهار هفته درمان، توانستیم هدف را به شدت از ناحیه پوست و به شدت به زمین بزنیم. گلوب افزود: خون، و اثر ضد التهابی را مشاهده کنید. ما شگفت زده شدیم که تنها پس از 4 هفته، تأثیر واضحی بر نقاط پایانی بالینی، بار ضایعات پوستی، درد و خارش دیدیم. این برای ما شگفت‌انگیز بود.»
KT-474/SAR444656 یکی از سه برنامه فاز بالینی Kymera است. دو مورد دیگر برنامه های فاز I هستند که برای درمان سرطان های مختلف طراحی شده اند.
یکی KT-333 است، یک تجزیه کننده بسیار انتخابی STAT3 که برای درمان چندین اختلال وابسته به STAT3 از جمله بدخیمی های خونی و تومورهای جامد ساخته شده است. KT-333 نشانه های بالقوه ای دارد که شامل لوسمی لنفوم گرانول بزرگ (LGL-L)، لنفوم سلول T محیطی (PTCL)، لنفوم سلول T اولیه پوستی (CTCL) و تومورهای جامد است.
در اوایل این ماه، در شصت و پنجمین نشست و نمایشگاه سالانه انجمن هماتولوژی آمریکا (ASH) در سن دیگو، محققان Kymera داده‌های اولیه را از یک کارآزمایی فاز اول در حال انجام (NCT05225584) ارائه کردند که KT-333 را با علائم اولیه فعالیت ضد توموری در دوزهایی که عموماً مرتبط بودند، ارائه کردند. به خوبی تحمل می شود و با کاهش قابل توجه STAT3 در خون و تومور همراه است.
محققان گزارش دادند که یک پاسخ نسبی (PR) در یک بیمار مبتلا به لنفوم هوچکین مشاهده کردند و دو PR و یک بیماری پایدار در بین پنج بیمار CTCL تحت درمان گزارش شد. بیماری پایدار در چهار بیمار مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته، از جمله دو بیمار مبتلا به سرطان سر و گردن و همچنین بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوما و سرطان سلول کلیه مشاهده شد.
دیگر برنامه انکولوژی بالینی KT-253 است که MDM2 را هدف قرار می دهد، تنظیم کننده کلیدی p53، رایج ترین سرکوب کننده تومور. از آنجایی که p53 در حدود 50 درصد سرطان ها نوع وحشی باقی می ماند، توانایی خود را برای تعدیل رشد سلول های سرطانی حفظ می کند.
الکس فیلیپیدیس سردبیر ارشد تجاری GEN است.