محققان موسسه پلی تکنیک ویرجینیا و دانشگاه ایالتی رویکرد جدیدی را برای استفاده از پروتئین های سیتوکین تحریک کننده ایمنی به عنوان یک ایمونوتراپی بالقوه ایجاد کرده اند. برخلاف روش‌های قبلی، تکنیک جدید تضمین می‌کند که سیتوکین‌ها، که به ریزذرات متصل هستند، به‌طور موثر در داخل تومورها برای هفته‌ها موضعی می‌شوند و قرار گرفتن در معرض سیستمیک را به حداقل می‌رسانند و در عین حال ساختار و فعالیت سیتوکین را حفظ می‌کنند. در مدل‌های سرطانی موش‌های متعدد و سخت‌درمان، درمان با استفاده از سیتوکین‌های متصل به ذرات در ترکیب با ایمونوتراپی مسدودکننده نقطه بازرسی ایمنی (ICB) منجر به پسرفت تومور شد و ایمنی ضد توموری سیستمیک را در برابر چالش مجدد تومور ایجاد کرد. درمان ترکیبی موثرتر از هر دو درمان به تنهایی بود.
رونگ تانگ، دکترا، دانشیار مهندسی شیمی، سرپرست تیم تحقیق، توضیح داد: «زمانی که تومور در بدن وجود دارد، سلول‌های ایمنی بدن توسط سلول‌های سرطانی غیرفعال می‌شوند. آنتی بادی مسدودکننده ایست بازرسی تایید شده توسط FDA به «برداشتن ترمزهایی» که تومورها روی سلول‌های ایمنی می‌زنند، کمک می‌کند، در حالی که مولکول‌های سیتوکین «پا روی گاز» می‌گذارند تا سیستم ایمنی را به سرعت راه‌اندازی کنند و ارتش سلول‌های ایمنی را برای مبارزه با سلول‌های سرطانی تشکیل دهند. این دو رویکرد با هم کار می کنند تا سلول های ایمنی را فعال کنند.
تانگ، همراه با ونجون “ربکا” کای، دکترا، دانشیار علوم و مهندسی مواد، و همکارانش در مورد پیشرفت خود در پیشرفت علمدر مقاله ای با عنوان “سیتوکین های غیرکووالانسی لنگردار با ذرات با احتباس طولانی مدت تومور به طور ایمن ایمنی ضد توموری قوی ایجاد می کنند.” در گزارش خود، تیم به این نتیجه رسید: «در مجموع، نتایج ما نشان می‌دهد که استراتژی فرمولاسیون ما بستری را فراهم می‌کند که احتمالاً در برابر بسیاری از سیتوکین‌ها و درمان‌های پروتئینی قوی است که می‌تواند با خیال راحت حملات ایمنی کافی را به تومورهای جامد برای بهبود مدیریت بالینی سازماندهی کند. سرطان ها.”
بر اساس آمار انجمن سرطان آمریکا که توسط تیم ویرجینیا تک نقل شده است، تنها در سال گذشته، بیش از 600000 نفر در ایالات متحده بر اثر سرطان جان خود را از دست دادند. درمان‌های کنونی سرطان، مانند شیمی‌درمانی، نمی‌توانند بین سلول‌های سالم و سلول‌های سرطانی تمایز قائل شوند. هنگامی که فرد مبتلا به سرطان با شیمی درمانی درمان می شود، این درمان به تمام سلول های بدن او حمله می کند که می تواند منجر به عوارض جانبی مانند ریزش مو و خستگی شود.
تحریک سیستم ایمنی بدن برای حمله به تومورها یک رویکرد جایگزین امیدوارکننده برای درمان سرطان است. و در حالی که نشان داده شده است که درمان با مسدود کردن ایست بازرسی ایمنی (ICB) بهبودی طولانی‌مدت از سرطان‌های متعدد در کلینیک را فراهم می‌کند، نویسندگان خاطرنشان کردند: «… در برابر بسیاری از تومورهایی که به‌طور ضعیف توسط سلول‌های ایمنی نفوذ می‌کنند، که به عنوان ایمنی شناخته می‌شوند، بی‌اثر است. تومورهای سرد حذف شده یا از نظر ایمنی. ایمونوتراپی ترکیبی که می‌تواند پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی را ایجاد کند، به طور فعال برای درمان تومورهای سرد ایمونولوژیک دنبال شده است.
سیتوکین ها عوامل تحریک کننده ایمنی هستند که می توانند به طور بالقوه برای تقویت ایمنی درمانی در این تومورها استفاده شوند. سیتوکین ها مولکول های پروتئینی کوچکی هستند که به عنوان پیام رسان های بیوشیمیایی بین سلولی عمل می کنند و توسط سلول های ایمنی بدن آزاد می شوند تا پاسخ خود را هماهنگ کنند. نویسندگان می‌گویند: «سیتوکین‌های پیش التهابی، مانند IL-2 و IL-12، می‌توانند سلول‌های ایمنی ذاتی و سازگار را تحریک کنند و با تقویت و هماهنگ کردن پاسخ‌های سلول‌های ایمنی برای غلبه بر ریزمحیط‌های تومور سرکوب‌کننده ایمنی (TME) با سایر روش‌های ایمنی هم‌افزایی کنند. با این حال، استفاده از سیتوکین ها برای درمان ضد سرطان چالش برانگیز است. در حالی که تحویل سیتوکین ها می تواند سلول های ایمنی را در تومور شروع کند، تحریک بیش از حد سلول های سالم می تواند عوارض جانبی شدیدی ایجاد کند.
تانگ افزود: “سیتوکین ها در تحریک سلول های ایمنی برای از بین بردن سلول های سرطانی قوی و بسیار موثر هستند.” مشکل این است که آنها آنقدر قوی هستند که اگر آزادانه در سراسر بدن پرسه بزنند، هر سلول ایمنی را که با آن مواجه می‌شوند فعال می‌کنند، که می‌تواند باعث پاسخ ایمنی بیش فعال و عوارض جانبی بالقوه کشنده شود. نویسندگان اظهار داشتند: “مطالعات پیش بالینی نشان داده اند که سیتوکین های تحریک کننده ایمنی باعث ایجاد پاسخ های ایمنی ضد توموری می شوند، اما استفاده بالینی آنها توسط عوارض جانبی شدید مرتبط با سیستم ایمنی پس از تجویز سیستمیک محدود می شود.”
تانگ، کای و همکارانش می‌خواستند تعادلی بین کشتن سلول‌های سرطانی در بدن و حفظ سلول‌های سالم پیدا کنند. تانگ می‌گوید: «دانشمندان مدتی پیش تشخیص دادند که می‌توان از سیتوکین‌ها برای فعال‌سازی و مبارزه با تومورها استفاده کرد، اما نمی‌دانستند چگونه آنها را در داخل تومور قرار دهند و در عین حال سمیت را در بقیه بدن قرار ندهند. مهندسان شیمی می‌توانند از روی یک رویکرد مهندسی به این موضوع نگاه کنند و از دانش خود برای کمک به اصلاح و افزایش اثربخشی سیتوکین‌ها استفاده کنند تا بتوانند به طور مؤثر در داخل بدن کار کنند.»
برای دستیابی به این هدف، محققان از تخصص خود برای ایجاد ذرات ریز ذرات تخصصی با اندازه های متمایز استفاده کردند که به تعیین اینکه دارو به کجا می رود کمک می کند. این ریزذرات طوری طراحی شده اند که پس از تزریق به بدن در محیط تومور باقی بمانند. کای و شاگردانش روی اندازه گیری خواص سطحی این ذرات کار کردند.
کای گفت: “در زمینه علم و مهندسی مواد، ما شیمی سطح و رفتار مکانیکی مواد، مانند ذرات تخصصی ایجاد شده برای این پروژه را مطالعه می کنیم.” مهندسی سطح و خصوصیات، همراه با اندازه ذرات، نقش مهمی در تحویل کنترل‌شده دارو، تضمین حضور طولانی‌مدت دارو و اثربخشی درمانی پایدار دارند.
برای اطمینان از تحویل موفق دارو، تانگ و دانشجویان مهندسی شیمی او استراتژی جدیدی طراحی کردند که سیتوکین ها را به این ریزذرات جدید متصل می کند و آسیب سیتوکین ها را به سلول های سالم محدود می کند، اما همچنان به سیتوکین های لنگردار ذرات اجازه می دهد تا سیستم ایمنی را شروع کنند و سیستم ایمنی را به کار گیرند. سلول ها برای حمله به سلول های سرطانی استراتژی آنها شامل لنگر انداختن غیرکووالانسی سیتوکین های ذوب شده با Fc در دسترس تجاری به سطح ذرات تزئین شده با پپتید اتصال Fc بود.
مطالعات پیش بالینی نشان داد که سیتوکین‌های لنگردار ذره‌ای در تومورها انباشته می‌شوند، در حالی که حداقل سمیت سیستمیک را در موش نشان می‌دهند. محققان اظهار داشتند: “تزریق این ذرات به تومورها منجر به ماندگاری طولانی تومور سیتوکین ها با حداقل سمیت سیستمیک شد و زمان ماند بستگی به اندازه ذرات داشت.” آنها سپس میکروذرات سیتوکین را با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده ایست بازرسی مورد تأیید FDA که به صورت تجاری در دسترس هستند ترکیب کردند تا سلول‌های ایمنی توموری را که خاموش شده‌اند، دوباره فعال کنند تا بتوانند با سلول‌های سرطانی مقابله کنند.
مطالعات در مدل‌های مختلف تومور سیژنیک و مدل‌های تومور موش دستکاری شده ژنتیکی تایید کرد که تجویز داخل توموری آنتی‌بادی‌های نقطه بازرسی در ترکیب با سیتوکین‌های IL-12 (P-IL-12) و IL-15 (P-IL-15) به طور موثر حذف می‌شوند. تومورها، تقویت ایمنی ضد توموری در تومورهای محروم از سیستم ایمنی، از جمله در مدل‌های موش دستکاری شده ژنتیکی که درمان آنها دشوار است. محققان خاطرنشان کردند: یکی از عوامل اصلی مقاومت در برابر مهارکننده‌های ایست بازرسی، فقدان سلول‌های ایمنی نفوذگر تومور مانند سلول‌های T و سلول‌های NK در تومورها است. “در این مطالعه، ما نشان دادیم که حضور طولانی مدت IL-12 و IL-15 در تومورها باعث هجوم قوی سلول های CD8+T و سلول های NK می شود… نتایج ما نشان می دهد که سیگنال دهی IL-12 و IL-15 می تواند به تقویت مجدد کمک کند. سلول‌های CD8+ T را به سمت حالت‌های پاسخ‌دهنده به آنتی‌بادی ICB خسته کرد، در نتیجه ایمنی ضد توموری بادوام و حافظه ایمنی ایجاد کرد.
تانگ اظهار داشت: «استراتژی ما نه تنها آسیب ناشی از سیتوکین به سلول‌های سالم را به حداقل می‌رساند، بلکه حفظ سیتوکین در تومور را نیز طولانی‌تر می‌کند. این به تسهیل جذب سلول های ایمنی برای حمله هدفمند تومور کمک می کند. این تیم همچنین گزارش داد: «مطالعات چالش مجدد در یک مدل تومور پستان 4T1 نشان داد که درمان ترکیبی ما حافظه ایمنی ضد توموری بادوام برای کنترل متاستازهای منتشر ایجاد می‌کند. توجه داشته باشید که مدل‌های تومور موش سیژنیک مورد مطالعه در اینجا (4T1 و B16F10) به دلیل مقاومت آنها در برابر درمان آنتی‌بادی ICB انتخاب شدند. 4T1 مدل موش سرطان سینه و B16f10 مدل ملانوم است.
محققان امیدوارند که تأثیر آنها بر درمان ایمونوتراپی بخشی از حرکت بیشتر به سمت رویکردهای درمان سرطان باشد که برای سلول های سالم بی ضرر هستند. آنها اظهار داشتند: “با توجه به دسترسی آسان سایتوکاین های Fc، فرمول ما یک استراتژی ساده و کلی برای ارائه سیتوکین های تحریک کننده ایمنی قوی برای ایجاد ایمنی ضد توموری با حداقل سمیت سیستمیک ارائه می دهد.” “استراتژی فرمولاسیون ما یک رویکرد ایمن و تومور آگنوستیک را ارائه می دهد که ویژگی های ایمنی تحریک کننده سیتوکین ها را از سمیت های سیستمیک آنها برای کاربرد بالینی بالقوه جدا می کند.”
به گفته این تیم، رویکرد جدید اتصال سیتوکین ها به ذرات همچنین می تواند در آینده برای ارائه انواع دیگر داروهای تحریک کننده ایمنی مورد استفاده قرار گیرد. تانگ گفت: «محققان همچنان به دنبال درمان‌های ایمن‌تر و مؤثرتر سرطان هستند. این انگیزه چیزی است که ما را به سمت توسعه فناوری های جدید در این زمینه سوق می دهد. کل دسته داروهایی که برای راه اندازی سیستم ایمنی برای مبارزه با سلول های سرطانی به کار می روند تا حد زیادی هنوز موفق نشده اند. هدف ما ایجاد راه‌حل‌های جدیدی است که به محققان اجازه می‌دهد این داروها را با درمان‌های مورد تأیید FDA آزمایش کنند و از ایمنی و کارایی بیشتر اطمینان حاصل کنند.
کای گفت که ماهیت تحقیقات درمان سرطان به تخصص در رشته های مهندسی نیاز دارد. من به این پروژه به عنوان یک ازدواج کامل بین مهندسی شیمی و علم مواد نگاه می کنم. اولی بر بخش سنتز و تحویل دارو تمرکز دارد، دومی بر روی استفاده از خصوصیات مواد پیشرفته. این همکاری نه تنها تحقیقات ایمنی درمانی را تسریع می کند، بلکه توانایی تغییر درمان سرطان را نیز دارد.