بسیاری از بیماران تحت درمان برای لوسمی میلوئید حاد (AML) در نهایت با تکامل سرطان برای فرار از درمان در طول زمان عود می کنند. برای توسعه درمان‌های مؤثرتر برای سرطان، دانشمندان مؤسسه سرطان Dana-Farber و جاهای دیگر از رویکرد متفاوتی برای جستجوی اهداف بالقوه درمانی استفاده کردند. جزئیات کارهایی که آنها انجام داده اند و یافته های آنها در جدید منتشر شده است طبیعت مقاله با عنوان “وابستگی لوسمی هدفمند به سیگنال دهی غیر متعارف PI3K𝜸“
به جای تمرکز بر جهش های ژنتیکی به عنوان هدف، اولین نویسنده این مطالعه، Qingyu Luo، MD، PhD، از تداخل ژنومی CRISPR برای جستجوی ژن هایی استفاده کرد که سلول های AML برای رشد به آنها متکی هستند. لو یک پژوهشگر در آزمایشگاه اندرو لین، MD، PhD، یک متخصص بالینی در برنامه سرطان خون بزرگسالان در Dana-Farber و محقق اصلی مطالعه است.
تجزیه و تحلیل Luo زیر مجموعه ای از سلول های سرطان خون را شناسایی کرد که برای زنده ماندن به ژنی به نام PI3KR5 متکی هستند. این ژن بخش مهمی از کمپلکس PI3K𝜸 را تولید می کند که در AML مطالعه نشده است. این یک هدف جذاب تا حدی است زیرا eganelisib، یک ایمونوتراپی تجربی که در برخی از آزمایشات تومور جامد آزمایش شده است، کمپلکس PI3K𝜸 را مهار می کند. چیزی که لو، لین و همکارانشان دریافتند مکانیسم عمل کاملا متفاوتی بود که دارو ممکن است از آن برای توقف رشد سلول های سرطان خون استفاده کند.
برای آزمایش فرضیه خود، محققان از eganelisib برای درمان مدل های حیوانی با پیوند زنوگرافت لوسمی مشتق شده از بیمار استفاده کردند. زنوگرافت هایی که پیش بینی می شد به شدت به PI3K𝜸 وابسته باشند با درمان کاهش یافتند. همچنین، طبق این مقاله، مدل‌های حیوانی با درمان با eganelisib طولانی‌تر زنده ماندند.
آنها همچنین داده‌های AML از اطلس ژنوم سرطان را بررسی کردند و دریافتند که بیماران مبتلا به سرطان‌هایی که پیش‌بینی می‌شد نسبت به eganelisib حساس باشند، به انواع دیگر درمان‌های AML پاسخ خوبی نمی‌دهند. این نشان می دهد که این بیماران، که می توانند با سطوح بالای بیان PI3KR5 شناسایی شوند، ممکن است از درمان های جایگزین مانند eganelisib بهره مند شوند.
با برداشتن یک قدم جلوتر، لو مدل های حیوانی را با یک درمان ترکیبی متشکل از eganelisib و cytarabine که پرمصرف ترین درمان AML است، درمان کرد. مدل‌هایی که با درمان ترکیبی درمان شدند، بدون توجه به حساسیت لوسمی به PI3K𝜸، بیشتر از مدل‌هایی که تنها با سیتارابین درمان شدند، زنده ماندند.
این مشاهدات نشان می دهد که این دو دارو احتمالاً به صورت هم افزایی عمل می کنند. آزمایشات بیشتر نشان داد که مهار PI3K𝜸 یک مسیر انرژی را در سلول های لوسمی سرکوب می کند. لو همچنین کشف کرد که سلول‌های لوسمی که از درمان سیتارابین جان سالم به در می‌برند بیشتر از قبل از درمان به PI3K𝜸 پس از درمان وابسته هستند. این نشان می دهد که سلول های سرطان خون زنده مانده است–که علت عود AML هستند – می توانند در برابر درمان ترکیبی آسیب پذیر باشند.
این تیم اکنون در حال طراحی کارآزمایی های بالینی است که eganelisib را به تنهایی و در ترکیب با سیتارابین در بیماران انسانی آزمایش می کند. لین گفت: «با توجه به آنچه که مشاهده کرده‌ایم، می‌توانیم خیلی سریع این داروها را که به نظر می‌رسد بی‌خطر و قابل تحمل هستند، برای بیماران مبتلا به AML مصرف کنیم.» ما در حال برنامه ریزی آزمایشات بالینی هستیم که امیدواریم در سال آینده شروع شود.
The post می توان با ایجاد اختلال در مکانیسم سیگنالینگ ایمنی از عود سرطان خون جلوگیری کرد اولین بار در GEN – اخبار مهندسی ژنتیک و بیوتکنولوژی ظاهر شد.