مکانیسم کلیدی مرتبط با سرکوب تومور p53 کشف شد

ژن p53 نقش مهمی در زیست شناسی سلولی ایفا می کند زیرا چرخه سلولی را تنظیم می کند و تشکیل تومورها را متوقف می کند. در حالی که این ژن بیش از چهار دهه پیش کشف شد، محققان هنوز در حال تعیین دقیق نحوه عملکرد آن برای بهبود درمان سرطان هستند. اکنون، محققان موسسه Wistar یک مکانیسم کلیدی را در مورد اینکه چگونه p53 تومورها را سرکوب می کند، کشف کرده اند.

یافته ها در منتشر شده است کشف سرطان در مقاله ای با عنوان، “نوعی خاص آفریقایی TP53 PADI4 را به عنوان تنظیم کننده سرکوب تومور با واسطه p53 نشان می دهد.”

محققان نوشتند: «TP53 متداول‌ترین ژن جهش‌یافته در سرطان است، اما ژن‌های هدف کلیدی برای سرکوب تومور با واسطه p53 ناشناس باقی مانده‌اند.» در اینجا، ما یک نوع نادر، ویژه آفریقایی، نوع ژرمینال TP53 در حوزه اتصال DNA، Tyr107His (Y107H) را مشخص می‌کنیم. NMR و ساختارهای کریستالی نشان می دهد که Y107H از نظر ساختاری شبیه به p53 نوع وحشی است. مطابق با این، متوجه می‌شویم که Y107H می‌تواند تشکیل کلنی تومور را سرکوب کند و برای فعال‌سازی تنها یک زیرمجموعه کوچک از ژن‌های هدف p53 دچار اختلال می‌شود. این شامل اصلاح کننده اپی ژنتیک PADI4 است که آرژنین را به اسید آمینه غیر طبیعی سیترولین تبدیل می کند.

محققان با استفاده از یک نوع ژنتیکی p53 و مقایسه آنچه که آن گونه نتوانست انجام دهد با آنچه که ژن p53 سالم «نوع وحشی» می‌توانست انجام دهد، مکانیسمی را کشف کردند که توسط آن p53 باعث تحریک عملکرد ایمنی می‌شود که به نوبه خود تومور را از بین می‌برد.

تغییر پارادایم این است که به جای اینکه بپرسیم P53 چه کاری انجام می دهد، ما توانستیم از یک نوع ژنتیکی با عملکرد کمتر اما مستعد سرطان در آمریکایی های آفریقایی تبار استفاده کنیم تا به ما بگوییم که P53 چه کاری انجام نمی دهد وقتی سرطان را سرکوب نمی کند؟ مورین ای. مورفی، دکترا، نویسنده ارشد مقاله و معاون مرکز سرطان الن و رونالد کاپلان و پروفسور ایرا بریند و رهبر برنامه برنامه انکوژنز مولکولی و سلولی در موسسه Wistar گفت.

محققان با بررسی اینکه چگونه یک هیپومورف خاص قادر به سرکوب تومورها نیست، به دنبال تعیین چگونگی سرکوب تومورهای p53 بودند. محققان یک نوع خاص آفریقایی به نام Y107H را انتخاب کردند زیرا آمریکایی های آفریقایی تبار بیشترین بار سرطان را در بین هر گروه قومی در جهان دارند. اولین فرضیه آنها این بود که می توانند از هیپومورف برای یافتن اینکه کدام ژن های “پایین دست” – که p53 معمولاً روشن می شود – برای سرکوب تومورها حیاتی هستند استفاده کنند. فرضیه دوم آنها این بود که آنها می توانند داروهایی را که می توانند تومورهای هیپومورف را از بین ببرند، غربالگری کنند: گروه مورفی به هر دو هدف دست یافت.

محققان با استفاده از مهندسی CRISPR برای ساخت مدل موشی از هیپومورف ویژه آفریقایی Y107H خود شروع کردند. سپس، محققان خطوط سلولی تومور را با هیپومورف Y107H خود و همچنین خطوط سلولی با G334R ایجاد کردند. آنها سپس مقایسه کردند که کدام ژن توسط p53 معمولی یا نوع وحشی (برای سرکوب تومور) روشن شده است اما توسط دو هیپومورف روشن نشده است (که نتوانستند تومور را سرکوب کنند). ژنی که این شرایط را داشت PADI4 بود.

مورفی می‌گوید: «به‌نظر می‌رسد که این ژن اصلی هدف p53 است که هر بار که شما یک نوع ژنتیکی دارید که شما را مستعد ابتلا به سرطان می‌کند، نمی‌تواند این ژن را فعال کند». او اضافه کرد که منطقی است که PADI4 دخیل باشد زیرا این ژن به سیستم ایمنی کمک می کند تا تومورها را تشخیص دهد. این کار را با اصلاح اجزای پروتئین‌های تومور انجام می‌دهد تا تبدیل به سیترولین شوند که یک اسید آمینه غیر طبیعی است. هنگامی که سیستم ایمنی سیترولین را به عنوان یک جسم خارجی تشخیص می دهد، حمله می کند.

مورفی می‌گوید: «در اصل، وقتی یک سلول تومور از یک سلول به دو می‌رود و قرار نیست، p53 هشدار داده می‌شود، PADI4 را روشن می‌کند و PADI4 می‌گوید: «سیستم ایمنی، بهتر است من را بیاورید».

محققان سپس به یادگیری ماشین روی آوردند تا به آنها کمک کند تا پیش بینی کنند که کدام بیماران به ایمونوتراپی پاسخ می دهند و کدام نه.

مورفی گفت: «نوام اوسلندر، دکترا، که یک فرد درخشان هوش مصنوعی در یادگیری ماشینی در اینجا در ویستار است، وارد شوید. او گفت: «اجازه دهید ژن‌هایی را که p53 و PADI4 با هم با استفاده از روش‌های بیوانفورماتیک کنترل می‌کنند پیدا کنم و یک امضای ژنی ایجاد کنم».

Auslander 60000 تومور را در پایگاه داده TCGA تجزیه و تحلیل کرد و پنج ژن را شناسایی کرد که توسط نوع وحشی p53 و PADI4 با هم تنظیم شده بودند و هیپومورف Y107H نمی توانست روشن شود. او همچنین دریافت که این امضای پنج ژنی بقای سرطان، نفوذ سیستم ایمنی به تومور و اینکه چه کسی به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهد را پیش‌بینی می‌کند.

The post مکانیسم کلیدی مرتبط با سرکوب تومور p53 آشکار شد اولین بار در GEN – اخبار مهندسی ژنتیک و بیوتکنولوژی ظاهر شد.