با مطالعه یک بیماری ژنتیکی بسیار نادر، یک تیم بین المللی از دانشمندان مکانیسم مولکولی را کشف کرده اند که می تواند چگونگی ایجاد بسیاری از بیماری ها را توضیح دهد. این بیماری ژنتیکی براکی فالانژی، پلی داکتیلی و سندرم آپلازی/هیپوپلازی تیبیا (BPTA) نامیده می شود و با ناهنجاری های پیچیده و قابل توجه اندام ها، صورت و سیستم عصبی و استخوانی مشخص می شود. تیم دانشمندان شامل متخصصان پزشکی بالینی و زیست‌شناسی پایه از Charité–Universitätsmedizin برلین، موسسه ماکس پلانک برای ژنتیک مولکولی (MPIMG) و بیمارستان دانشگاه شلسویگ-هولشتاین (UKSH) بودند.
حداکثر 10 نفر در جهان دارای BPTA هستند. پنج نفر از آنها در مطالعه حاضر شرکت کردند و مشخص شد که آنها تقریباً جهش مشابهی در ژن پروتئین HMGB1 دارند. این یک جهش تغییر چارچوب بود، جهشی که باعث شد یک سوم نهایی ساختار پروتئین به جای بار منفی معمول، بار مثبت داشته باشد.
این جهش منجر به زنجیره ای از عواقب شد. دم های پروتئینی آشفته برای HMGB1 به طور نامناسبی بی نظم شد و باعث شد که خواص انتقال فاز برای HMGB1 تغییر کند، به طوری که HMBG1 به راحتی بخشی از قطرات پروتئینی به نام میعانات شد. در نهایت، میعانات روی هسته قرار می گیرند و عملکرد آن را به خطر می اندازند.
جزئیات مربوط به این توالی از وقایع در ظاهر شد طبیعت، در مقاله ای با عنوان “جدایی فاز نابجا و اختلال عملکرد هسته ای در بیماری های ژنتیکی نادر.” این مقاله همچنین توضیح می‌دهد که چگونه محققان پایگاه‌های اطلاعاتی DNA را برای جهش‌هایی که می‌توانند به شکل‌گیری تراکم کمک کنند و به طور بالقوه رشد مغز را مختل کرده یا خطر ابتلا به سرطان را افزایش دهند، جستجو کردند.
نویسندگان مقاله نوشتند: «تغییر قاب ها جایگزین دم اسیدی HMGB1 با یک دم پایه غنی از آرژنین می شود. دم جهش یافته جداسازی فاز HMGB1 را تغییر می دهد، تقسیم آن به هسته را افزایش می دهد و باعث اختلال در عملکرد هسته می شود. ما کاتالوگی از بیش از 200000 نوع در دم کربوکسی ترمینال نامنظم ساختیم و بیش از 600 تغییر فریم را شناسایی کردیم که دنباله های پایه غنی از آرژنین در فاکتورهای رونویسی و سایر پروتئین ها ایجاد می کند. برای 12 مورد از 13 نوع مرتبط با بیماری آزمایش شده، جهش تقسیم‌بندی به هسته را افزایش داد و چندین نوع آن بیوژنز rRNA را تغییر داد.
هزاران تغییر ژنتیکی با بیماری ها، اختلالات و شرایط مختلف مرتبط است. اما اینکه دقیقاً چگونه این جهش ها باعث ایجاد بیماری می شوند به ندرت مشخص است. این به این دلیل است که تغییرات مربوط به بخش هایی از پروتئین ها با ساختار سه بعدی نامنظم و عملکردی در داخل سلول است که تاکنون اطلاعات کمی در مورد آن وجود دارد.
یکی از دو نویسنده اول این مطالعه، مارتین منسا از مؤسسه پزشکی و پزشکی، گفت: «مطالعه این که این نوع بخش‌های پروتئینی مسئول انجام چه کاری هستند، دشوار است، زیرا در بسیاری از موارد، قبل از ایجاد اثراتشان باید با مولکول‌های دیگر تعامل داشته باشند. ژنتیک انسانی در Charité. با در نظر گرفتن سندرم BPTA به عنوان مثال، ما اکنون به تفصیل توضیح داده‌ایم که چگونه تغییرات در نواحی نامرتب پروتئین‌ها می‌تواند باعث یک بیماری ژنتیکی شود.
در آزمایش‌هایی با پروتئین‌های جدا شده و کشت‌های سلولی، تیم تحقیقاتی نشان داد که پروتئین HMGB1 جهش‌یافته، که بخش انتهایی آن دارای بار مثبت است، به‌طور نامناسبی به سمت هسته کشیده می‌شود. و از آنجایی که امتداد پروتئین نیز سفت تر شده است، پروتئین HMGB1 نیز به هم می چسبد.
هانری نیسکانن، دکترا، محقق در MPIMG و نویسنده اول دیگر این مطالعه، توضیح داد: «در زیر میکروسکوپ، ما توانستیم ببینیم که این باعث می‌شود که هسته خواص مایع مانند خود را از دست داده و به طور فزاینده‌ای صلب شود.
این انجماد هسته بر عملکرد حیاتی سلول ها تأثیر منفی می گذارد. تعداد سلول‌های دارای پروتئین جهش‌یافته نسبت به سلول‌های بدون جهش در کشت از بین رفتند. Malte Spielmann، مدیر مؤسسه ژنتیک انسانی در UKSH و یکی از سه نویسنده ارشد این مطالعه گفت: «ما نشان دادیم که چگونه جهش در بخش‌های نامنظم پروتئین‌ها می‌تواند باعث ایجاد بیماری شود. هنگامی که در بار تغییری ایجاد می شود، پروتئین به اشتباه در هسته تجمع می یابد و بر عملکرد حیاتی آن تأثیر منفی می گذارد. این منجر به اختلال در رشد ارگانیسم می شود.
اگرچه سندرم BPTA نادر است، اما طبق مطالعه فعلی، مکانیسم اصلی پشت آن اصلا نادر به نظر نمی رسد. دنیز هورن، یکی دیگر از نویسندگان ارشد این مطالعه، گفت: «مکانیسمی که باعث سندرم BPTA می شود، می تواند در بسیاری از بیماری ها و شرایط دیگر نیز دخیل باشد. او در موسسه پزشکی و ژنتیک انسانی در Charité کار می کند. او افزود: “ما دری را باز کرده ایم که می تواند به توضیح بسیاری از بیماری های دیگر کمک کند.” “کار واقعی اکنون شروع می شود.”
مکانیسم جدید شناسایی شده همچنین می تواند منجر به رویکردهای درمانی جدید، حداقل برای برخی بیماری ها شود. دکتر Denes Hnisz، رئیس یک گروه تحقیقاتی در MPIMG و سومین نویسنده ارشد این مطالعه، توضیح داد: “تومورها به تغییرات ژنتیکی در سلول های آسیب دیده نسبت داده می شوند.” این بدان معناست که ممکن است بتوانیم با مداخله در خودسازماندهی سلولی که توسط بخش های نامنظم پروتئین ها انجام می شود، از ایجاد سرطان در آینده جلوگیری کنیم.