یک روش جدید برای طبقه‌بندی جهش‌های ژنتیکی از داده‌های توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) که قابل درمان با الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOs) هستند، ایجاد شده است. محققان مؤسسه علوم و فناوری پیشرفته کره (KAIST) و بیمارستان کودکان بوستون از این چارچوب برای شناسایی یک تشخیص مولکولی قابل هدف توسط ASOهای سفارشی برای 235 نفر مبتلا به آتاکسی تلانژکتازی (AT)، یک اختلال ژنتیکی کشنده و ناتوان کننده که از والدین منتقل شده است، استفاده کردند. به کودک در یک مطالعه بالینی آزمایشی، یکی از این ASO ها برای درمان کودکی که مدت کوتاهی پس از تولد به AT تشخیص داده شد، استفاده شد و تحمل خوبی را بدون عوارض جانبی جدی به مدت سه سال نشان داد.
این مطالعه راهی را برای یافتن افراد مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی ایجاد می‌کند که ممکن است از درمانی استفاده کنند که در آینده از ASOs سوئیچینگ استفاده می‌کند. همچنین نشان می‌دهد که چگونه می‌توان از ASO برای کاهش اثرات انواع ژنتیکی تعویض‌کننده به روش کلی و در مقیاس بزرگ استفاده کرد. این مطالعه با همکاری بنیاد حمایت از بیمار AT Children’s Project (ATCP) با عنوان “چارچوبی برای درمان الیگونوکلئوتیدی با تغییر اتصال فردی” منتشر شد در طبیعت.
نود و پنج درصد از بیماری های نادر هیچ درمانی ندارند و بسیاری از آنها به دلیل انواع تغییردهنده اتصال هستند که از بیان پروتئین جلوگیری می کنند. در این زمینه، ASOهای سفارشی نشان‌دهنده دسته‌ای از عوامل درمانی هستند که می‌توانند برای ایجاد انواع درمان‌های هدفمند، حتی آن‌هایی که برای یک بیمار قابل استفاده هستند، استفاده شوند. با این حال، مشخص نیست که چند نوع قابل هدف وجود دارد یا چگونه می توان آنها را پیدا کرد.
پلتفرم جهانی داده های خانواده AT یک ابتکار بین المللی است که توسط حامیان خانواده رهبری می شود و عمدتاً توسط ATCP تأمین می شود که به طور سیستماتیک اطلاعات بالینی و DNA ژنومی را از افرادی که از نظر بالینی یا ژنتیکی با AT تشخیص داده شده اند جمع آوری کرده است. این کار به یک مجموعه داده WGS حاوی اطلاعات 235 نفر مبتلا به AT از طریق استفاده از WGS منجر شد.
در میان گروه AT متشکل از 235 نفر، 35 نفر دارای واریته های سازگار با ASO بودند و یک غربالگری ASO در مقیاس کوچک برای چندین نوع احتمالاً سازگار با موفقیت انجام شد. نویسندگان خاطرنشان کردند که در حالی که درمان هر 35 بیمار به 15 داروی مختلف نیاز دارد، ممکن است بتوان حدود 70 درصد از آنها را با حداقل 5 ASO تعویض کننده با هم درمان کرد. هر یک از انواع آزمایش شده، اتصال اشتباه خود را توسط ASO ها تصحیح کردند، که سودمندی چارچوب پیش بینی را نشان می دهد. برای دو نوع متداول ATM، ASOهای سوئیچینگ اسپلایس توسعه یافتند و نشان داده شد که در معکوس کردن نقص عملکردی در رده‌های سلولی بیمار مؤثر هستند. در 36 ماه گذشته، یکی از آنها در یک آزمایش تحقیقاتی آزمایشی آزمایشی اول در انسان آزمایش شده است و ایمنی امیدوارکننده ای را نشان داده است.
استفاده از چارچوب برای متاآنالیز مقالات منتشر شده به این یافته منجر شد که افراد مبتلا به بیماری ارثی شبکیه به دلیل کمبود مغلوب ABCA4 (بیماری استارگارد یا دیستروفی میله مخروطی) احتمالاً دارای انواع ASO در نسبت های مشابه هستند که نشان می دهد 15٪ اولین تخمین معقول برای سایر شرایط ژنتیکی مغلوب است. با این حال، آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) به دلیل ساختار ژنتیکی خاص خود برجسته است. همه بیماران مبتلا به SMA دارای یک “نوع” پیوند بیماری زا در SMN2 هستند، ژنی که می تواند جایگزین SMN1 شود، به این معنی که مدولاسیون اتصال با واسطه ASO یا مولکول کوچک می تواند برای درمان بیماری استفاده شود، حتی اگر این بیماری توسط انواع مغلوب ایجاد شود. در SMN1.
این مطالعه با اثبات قابلیت زنده بودن WGS سریع و تجزیه و تحلیل برای شناسایی انواعی که ممکن است متمایل به مداخله سوئیچینگ باشند، زمینه را برای ژنتیک درمانی شخصی فراهم می کند و امکان طراحی، آزمایش و استقرار به موقع یک ASO مناسب را فراهم می کند. با این حال، باید تاکید کرد که این روش هنوز در مراحل اولیه تحقیق است و با درجاتی از عدم قطعیت و خطر همراه است که باید به دقت در یک محیط بالینی سنجیده شود. هنوز سؤالات مهم عملی، حقوقی، مالی و اخلاقی وجود دارد که باید به آنها پاسخ داده شود. به منظور جمع آوری شواهد مورد نیاز برای حمایت از قابلیت این رویکرد، ادامه مطالعه درمان های ASO سفارشی شده توسط بیمار در بیماری های ژنتیکی شدید با استفاده از این چارچوب بسیار مهم خواهد بود.