اختلال مصرف کوکائین مرتبط با امضاهای رونویسی در مغز که می تواند به توسعه درمان های هدفمند کمک کند

مطالعات روی بافت مغز پس از مرگ توسط محققان دانشکده پزشکی ایکان در کوه سینا نشان داده است که افراد مبتلا به اختلال مصرف کوکائین (CUD) تغییرات بیان ژنی را در دو ناحیه مغز، هسته اکومبنس (NAc)، که با پاداش مرتبط است، نشان می‌دهند. هسته دمی (CN)، که در میانجی شکل گیری عادت نقش دارد.

یافته‌های این تیم با تجزیه و تحلیل داده‌های رونویسی از مدل‌های موش خودسرانه کوکائین، که شبکه‌های ژنی حفظ‌شده تکاملی در CUD را پیشنهاد می‌کرد، تأیید شد. این مطالعات همچنین نشان داد که ژن‌های مرتبط با اسکیزوفرنی و اختلال افسردگی اساسی (MDD) در CUD بی‌نظم هستند، که نشان می‌دهد این دو اختلال پیچیده ممکن است برخی از سیستم‌های تنظیم کننده و مدار عصبی ژنی مشابه را به خدمت بگیرند. برعکس، این مطالعه تفاوت‌ها را در ناهنجاری‌های رونویسی در NAc مرتبط با CUD در مقایسه با مواردی که در مجموعه داده‌های منتشر شده در مورد اختلال مصرف مواد افیونی (OUD) یافت شد، برجسته کرد.

محققان پیشنهاد کردند که یافته‌های جمعی می‌تواند به توسعه درمان‌های هدفمند که مختص CUD هستند کمک کند. اریک جی. نستلر، MD، PhD، پروفسور علوم اعصاب خانواده Nash، مدیر علوم اعصاب، گفت: “این یافته ها با هم نشان دهنده پیشرفت قابل توجهی در درک ما از ناهنجاری های مولکولی در اختلال مصرف کوکائین است و منبع بسیار ارزشمندی برای تحقیقات آینده است.” انستیتوی مغز فریدمن، رئیس امور آکادمیک در Icahn Mount Sinai، و CSO سیستم سلامت کوه سینا. ما بسیاری از تغییرات شناخته شده قبلی مرتبط با CUD را در هر دو ناحیه مغز پیدا کردیم، اما به دلیل اندازه گروه (تعداد مغزها)، کیفیت آنها و ماهیت جامع توالی یابی RNA، ما همچنین توانستیم تعداد زیادی از مغزها را کشف کنیم. نستلر گفت: تغییراتی که قبلاً شناخته نشده بود ژنرال. این اکتشافات به نوبه خود اکنون الگویی برای تلاش‌های آینده برای درک بهتر CUD و توسعه درمان‌های مؤثرتر فراهم می‌کنند.»

نستلر نویسنده ارشد مقاله منتشر شده محققین است پیشرفت علم، که عنوان آن “ناهنجاری های همگرا در شبکه های ژن مخطط در اختلال مصرف کوکائین انسانی و اختلالات تجویز کوکائین موش” است. در مقاله خود، تیم به این نتیجه رسید: «به طور کلی، این مطالعه یک توصیف مولکولی جامع از امضاهای رونویسی مرتبط با استفاده از کوکائین در انسان ارائه می‌کند و اعتبار مدل‌های حیوانی را در به دست آوردن بینش مکانیکی در مورد عملکرد خاص زیرگروه عصبی شبکه‌های ژن مخطط حفاظت شده برجسته می‌کند. که باعث تغییرات مولکولی در CUD می شود.”

CUD یک اختلال مغزی مزمن و عود کننده است که در حال حاضر هیچ درمان دارویی مورد تایید FDA برای آن وجود ندارد. همانطور که نویسندگان اظهار داشتند، CUD یک مشکل عمده بهداشت عمومی است که با عوارض و مرگ و میر قابل توجهی همراه است. CUD یک سندرم غیرقابل درمان است و افزایش نرخ مرگ و میر ناشی از مصرف بیش از حد نشان دهنده یک بحران بهداشت عمومی قابل توجه است که هزینه های شخصی و مالی هنگفتی را بر بیماران و جامعه تحمیل می کند… در ایالات متحده، میزان مرگ و میر ناشی از مصرف بیش از حد کوکائین به طور قابل توجهی افزایش یافته است – تقریباً سه برابر – بیش از دهه گذشته،» آنها اظهار داشتند.

در حالی که فرض بر این است که تنظیم بیان ژن در مراکز پاداش و انگیزه مغز نقش مهمی در تغییرات رفتاری مداوم دارد که اعتیاد را تعریف می‌کند، دانش در مورد فعالیت ژن ناسازگار در این مدارها که ناشی از مصرف مزمن کوکائین است، محدود است. زیربنای CUD است. محققان اظهار داشتند: “در حالی که اثرات بیولوژیکی استفاده مکرر کوکائین تمرکز اصلی تحقیقات بالینی در مدل‌های حیوانی بوده است، CUD به طور کامل شناخته نشده است و بینش تغییرات مولکولی مرتبط با کوکائین در مغز انسان که مشخصه CUD است، محدود است.”

برای رفع شکاف دانش موجود، محققان توالی‌یابی RNA (RNA-seq) را بر روی بافت‌های پس از مرگ جسم مخطط شکمی (NAc) و پشتی (CN) از 25 فرد مبتلا به CUD و از 20 فرد کنترل مشابه انجام دادند. هدف آنها مشخص کردن تغییرات گسترده رونوشت در بیان ژن در دو ناحیه مغز و شناسایی رونوشت‌های بیان شده متفاوت (DETs) بود. محققان خاطرنشان کردند که NAc و CN نواحی مخطط مغز هستند که “به شدت در CUD دخیل هستند”. نستلر در ادامه توضیح داد ژنرال“به دست آوردن مغز افراد مبتلا به CUD برای تحقیق یک چالش است. ما از کارهای برجسته نویسنده همکارمان، دبورا مش، ​​که مغزهایی را که استفاده می کردیم جمع آوری کرد، بسیار سود بردیم. بافت مغز پس از مرگ انسان زمانی مفیدتر است که بتوان آن را در کمتر از 12 تا 24 ساعت پس از مرگ محکم و منجمد کرد و زمانی که علت مرگ ناگهانی باشد (برای جلوگیری از تغییرات مغزی در طول یک بیماری طولانی مدت). و داشتن مغز افراد سالم با جمعیت شناسی مشابه و علت مرگ. در دسترس بودن این مجموعه، مطالعه حاضر را امکان پذیر کرد.»

با داده های تولید شده از آنچه که آنها پیشنهاد می کنند بزرگترین و متنوع ترین گروهی است که تا به امروز مورد بررسی قرار گرفته است، تیم دریافت که تغییرات مشاهده شده در NAc و CN، که عوامل کلیدی در ناهنجاری های رفتاری مداوم مشاهده شده در اعتیاد به مواد مخدر هستند، به دلیل مصرف کوکائین رخ می دهد. مجموعه‌ای از واکنش‌های شیمیایی را ایجاد می‌کند که منجر به افزایش مقدار mRNA تولید شده از برخی از ژن‌های آسیب‌دیده در این دو ناحیه مغز می‌شود، در حالی که فعالیت ژن‌های دیگر کاهش می‌یابد.

تغییرات در سطوح بیان ژن و بنابراین مقدار mRNA تولید شده منجر به تغییر در میزان پروتئین های تولید شده می شود. تیم تحقیقاتی همپوشانی قابل توجهی بین RNA های بیان شده در دو ناحیه مغز پیدا کردند که نشان می دهد این تغییرات مولکولی ممکن است کلید ایجاد و حفظ اختلال مصرف کوکائین باشد. نتایج آنها نشان داد که فرآیندهای التهابی عصبی سرکوب می‌شوند و ناقل‌های غشایی سیناپسی و گیرنده‌های یونوتروپیک – پروتئین‌هایی که نحوه ارتباط سلول‌های عصبی با یکدیگر در مغز را کنترل می‌کنند – در جسم مخطط افراد مبتلا به CUD غنی می‌شوند.

کوکائین میزان انتقال دهنده عصبی دوپامین را در سیناپس ها یا محل اتصال بین دو سلول مغز که سیگنال های الکتریکی به سیگنال های شیمیایی تبدیل می شوند، افزایش می دهد. تیم تحقیقاتی دریافت که با انجام این کار، کوکائین مجموعه‌ای از وقایع را ایجاد می‌کند که یک پیام‌رسان شیمیایی در مغز به نام AMP حلقوی را فعال می‌کند، که سپس تغییراتی را در بیان ژن ایجاد می‌کند. و همانطور که نویسندگان خاطرنشان کردند، «یافته‌های ما بیشتر از این فرضیه حمایت می‌کند که ژن‌های پاسخ‌دهنده به کوکائین در آسیب‌پذیری به اختلالات مصرف مواد مشارکت می‌کنند، زیرا ما به همگرایی DET‌های تنظیم‌شده بالا در افراد مبتلا به CUD و ژن‌های مرتبط با رفتار پرخطر پی بردیم. ”

فیلیپ میوز، دکترا، مربی علوم اعصاب در Icahn Mount Sinai و اولین نویسنده مقاله، همراه با اشلی ام. کانینگهام، دانشجوی دکترای علوم اعصاب، ادامه داد: «علاوه بر بینش جدید در مورد تغییرات مولکولی کوکائین ما دریافتیم که افراد مبتلا به اختلال مصرف کوکائین دارای ژن‌های نامنظم مرتبط با اسکیزوفرنی و اختلال افسردگی اساسی هستند، که نشان می‌دهد این اختلالات ممکن است در برخی از سیستم‌های تنظیم کننده ژن و مدار عصبی مشترک باشند. Nestler گسترش یافت به ژنرال“همه بیماری های روانی که در حال حاضر تشخیص داده شده اند، سندرم هستند، نه بیماری های خاص. سندرم ها مجموعه ای از بسیاری از بیماری ها با علل مختلف هستند که علائم مشترک دارند. همپوشانی نسبی که بین ناهنجاری‌های بیان ژن در مغز در CUD با تغییرات توالی ژنومی که خطر سایر اختلالات روانپزشکی را کنترل می‌کنند، می‌بینیم، نشان می‌دهد که همپوشانی قابل‌توجهی بین دیاتزهای ژنتیکی برای بسیاری از اختلالات روانی وجود دارد. مطالعات ژنتیکی به همین نتیجه رسیده است که این همپوشانی را در دیاتزهای ارثی به طور مستقیم نشان می دهد.

میوز افزود: «… ناهنجاری‌های رونویسی – به ویژه، پاسخ‌های التهابی عصبی که در هسته اکومبنس افراد مبتلا به اختلال مصرف کوکائین سرکوب می‌شوند – به طور جهت مخالف پاسخ‌های آبشاری پیش‌التهابی ناشی از اختلال مصرف مواد افیونی هستند. مشاهده این که تغییرات مولکولی متمایز ناشی از هر یک از دو اختلال مصرف مواد وجود دارد، می‌تواند برای توسعه درمان‌های هدفمند و مؤثر ویژه اختلال مصرف کوکائین ارزشمند باشد. نستلر به ژنرالما شاهد تفاوت‌های عمده در مسیرهای التهابی بین این دو اختلال هستیم که غیرمنتظره بود. این یافته تفاوت‌های بین CUD و OUD و انواع مختلف درمان‌هایی را که به یکی از اختلالات یا دیگری کمک می‌کنند، برجسته می‌کند.

از آنجایی که بررسی مستقیم چگونگی تأثیر مواد مخدری مانند کوکائین بر مغز انسان دشوار است، محققان اغلب از مدل های حیوانی برای مطالعه اثرات آنها استفاده می کنند. با این حال، یک سوال کلیدی این است که آیا آنچه از این مدل های حیوانی آموخته می شود را می توان به آنچه در مغز انسان هایی که کوکائین مصرف می کنند، تعمیم داد. نستلر گفت: «تیم تحقیقاتی ما مطالعات انجام شده بر روی موش‌هایی را که فرصتی برای مصرف خودسرانه کوکائین داده شد، بررسی کردند و تغییرات مولکولی حاصل را با تغییراتی که در بافت مغز پس از مرگ افراد مبتلا به اختلال مصرف کوکائین مشاهده شد، مقایسه کردند. تجزیه و تحلیل ما تغییرات بسیار مشابهی را در پروفایل بیان ژنی مغز در موش و انسان نشان داد و استفاده از مدل‌های موش را برای مطالعه اساس پاتوفیزیولوژیک اختلال مصرف کوکائین تأیید کرد.

او در ادامه توضیح داد ژنرالما نشان می‌دهیم که بخش‌های زیادی از ناهنجاری‌های مولکولی که در NAc انسان‌های مبتلا به CUD دیده می‌شود، در موش‌هایی که خود کوکائین مصرف می‌کنند، تکرار می‌شود. این قوی‌ترین اعتبار مدل موش را تا به امروز ارائه می‌کند و نشان می‌دهد که بینش‌های مدل موش را می‌توان برای درک و درمان بهتر CUD استفاده کرد… ما در حال استفاده از چندین یافته اصلی و بررسی راه‌هایی برای استفاده از آنها برای درمان‌های جدید هستیم. ”

The post اختلال مصرف کوکائین مرتبط با امضاهای رونویسی در مغز که می تواند به توسعه درمان های هدفمند کمک کند اولین بار در GEN – اخبار مهندسی ژنتیک و بیوتکنولوژی ظاهر شد.