اگر موتور تکثیر DNA بیکار ضعیف باشد، ثبات ژنوم آسیب می بیند

اگر موتورهای تکثیر DNA همیشه در دنده بالا بمانند، در نهایت متوقف می شوند یا حتی خراب می شوند. خوشبختانه، این موتورها که از کمپلکس‌های پروتئینی تشکیل شده‌اند، دارای چیزی هستند که می‌توان آن‌ها را حالت‌های بیکار یا مکانیسم‌های پروتئوستاز نامید. یکی از این مکانیسم ها – برای توقف یا توقف تکثیر “رشته پیشرو” DNA – قبلاً به اصطلاح بالا رفته است. قطعات آن شناخته شده است. اما در مورد مکانیسم پروتئوستاز برای توقف یا توقف تکثیر “رشته عقب مانده” DNA چطور؟

همانطور که اتفاق می افتد، مکانیسم برای رشته عقب مانده به تازگی برای بازرسی در نظر گرفته شده است. و بازرسی که توسط دانشمندان دانشگاه پنسیلوانیا و دانشگاه لیدز انجام شد، نه تنها فهرستی از قطعات را به دست آورد، بلکه نکات نگهداری را نیز ارائه کرد. به طور خاص، این پیشنهاد نشان داد که تنظیم یک مکانیسم معیوب می تواند به درمان اختلالات عصبی و رشدی کمک کند.

جزئیات مربوط به بازرسی در مجله ظاهر شد سلولدر مقاله ای با عنوان “کمپلکس SPATA5-SPATA5L1 ATPase پروتئوستاز رپلیزوم را برای اطمینان از یکپارچگی ژنوم هدایت می کند.” در این مقاله توضیح داده شد که چگونه دانشمندان از میکروسکوپ الکترونی کرایو، آنالیز جهش مبتنی بر CRISPR و سایر تکنیک‌های پیشرفته برای شناسایی یک مجتمع پروتئینی استفاده کردند که نقش اصلی توقف تکثیر را برای رشته عقب مانده دارد.

این ماشین چهار پروتئینی که 55LCC نام دارد به DNA و کمپلکس همانندسازی مرتبط با آن متصل می شود. به نظر می رسد که 55LCC که توسط دو ATPase تغذیه می شود، مجموعه تکثیر محکم تا شده را باز می کند و به آن اجازه می دهد توسط آنزیم های برش دهنده پروتئین خرد شده و پاک شود.

نویسندگان مقاله نوشتند: «کمبود در کمپلکس 55LCC باعث ایجاد پروتئوتوکسیک مستقل از یوبیکوئیتین، استرس همانندسازی و ناپایداری شدید کروموزوم شد». 55LCC فعالیت ATPase را نشان داد که به طور خاص توسط DNA چنگال همانندسازی افزایش یافته بود و در پاسخ به آسیب چنگال همانندسازی با برش وابسته به سیستئین پروتئاز در بسترهای رپلیزوم همراه شد. این یافته‌ها پروتئوستاز با واسطه 55LCC را برای پیشرفت چنگال تکثیر و ثبات ژنوم حیاتی تعریف می‌کنند و منطقی برای انواع بیماری‌زا که در اختلالات رشد عصبی مرتبط انسان دیده می‌شوند، ارائه می‌کنند.

فرآیند تکثیر DNA توسط کمپلکس‌های پروتئینی متعدد با عملکردهای بسیار تخصصی، از جمله باز کردن DNA و کپی کردن دو رشته DNA بازشده انجام می‌شود. این فرآیند شبیه به خط مونتاژ کارخانه است که در آن توپ‌های متشکل از رشته‌های عظیم و مچاله شده از داده‌ها باز می‌شوند و اجازه می‌دهند قطعات خاصی بریده شوند و کپی شوند.

راجر گرینبرگ، نویسنده ارشد، دکترای دکتر، پروفسور زیست شناسی سرطان، مدیر مرکز یکپارچگی ژنوم پن، و مدیر علوم پایه، گفت: «ما چیزی را پیدا کردیم که به نظر می رسد یک مکانیسم کنترل کیفیت حیاتی در سلول ها باشد. در مرکز Basser برای BRCA در Penn Medicine. تریلیون‌ها سلول در بدن ما هر روز تقسیم می‌شوند و این نیاز به تکثیر دقیق ژنوم‌های ما دارد. کار ما مکانیسم جدیدی را توصیف می کند که ثبات پروتئین را در تکثیر DNA تنظیم می کند. ما اکنون کمی بیشتر در مورد یک گام مهم در این فرآیند پیچیده بیولوژیکی می دانیم.”

دانشمندان دریافتند که توقف یا توقف عملکرد 55LCC برای پیشرفت صاف همانندسازی DNA بسیار مهم است. وقتی 55LCC وجود نداشته باشد، تکثیر احتمالاً گیر می کند و سلول های آسیب دیده تقسیم نمی شوند. گرینبرگ خاطرنشان کرد: ما در نهایت شاهد تغییرات عظیم در پایداری ژنوم در این سلول ها هستیم. کروموزوم های آنها در طول تقسیم سلولی به درستی از هم جدا نمی شوند.

دانشمندان گمان می‌کنند که 55LCC ممکن است نه تنها در تنظیم فرآیند تکثیر DNA مرتبط با تقسیم سلولی، بلکه همچنین زمانی که ضایعات آسیب‌رسان به DNA مانع از تکثیر می‌شوند، دخیل باشد.

جهش های ارثی در آنزیم هایی که به تشکیل 55LCC کمک می کنند با سندرم های دوران کودکی شامل کم شنوایی، اختلالات شناختی و حرکتی و صرع مرتبط است. دانشمندان در آزمایش‌های خود نشان دادند که این جهش‌های بیماری‌زا تمایل به کاهش پایداری ساختاری 55LCC یا تأثیر متقابل آن با سایر پروتئین‌ها دارند.

گرینبرگ خاطرنشان کرد: «امیدواریم این کار شروعی برای درک عمیق‌تر از این سندرم‌های رشد عصبی شدید باشد». “در نهایت، پیامدهای این یافته می تواند بسیار گسترده تر باشد. این می تواند به راه هایی برای کاهش مشکلات بالینی مرتبط با سندرم های ناشی از اختلال عملکرد 55LCC منجر شود که شامل صرع، کاهش شنوایی، عقب ماندگی ذهنی و نارسایی مغز استخوان می شود.

55LCC همچنین ممکن است ابزاری عمومی‌تر برای بازیافت پروتئین باشد – فرآیند دیگری که برای سلامت سلول‌ها حیاتی است. گرینبرگ و تیمش به مطالعه نحوه عملکرد و تنظیم 55LCC ادامه می‌دهند، از جمله درک سیگنال دقیقی که به 55LCC می‌گوید فعال شود و شروع به باز کردن کمپلکس همانندسازی DNA کند.