هیدر لاو، MD، متخصص در موکوپلی ساکاریدوزها (MPS) است و بخش اعظمی از حرفه خود را به عنوان متخصص مغز و اعصاب اطفال به درمان بیماران مبتلا به این بیماری‌های ذخیره‌سازی لیزوزومی ارثی اختصاص داده است.
لاو به عنوان مدیر بخش نوروژنتیک و اختلالات ذخیره سازی لیزوزومی در بخش سلامت Langone دانشگاه نیویورک (NYU)، مسئول آزمایشات بالینی این جمعیت بزرگ و بیماری نادر بود.
لاو گفت: «من سال‌ها در حال انجام آزمایش‌های پروتئین، مولکول‌های کوچک و ژن‌درمانی در دانشگاه نیویورک بودم. GEN Edge. “این یک اشتیاق بود، به خصوص اینکه بیمارانم را از طریق COVID-19 عبور دهم.”
با این حال، لاو از عدم پیشرفت توسعه دارو در فضای MPS نوروپاتیک ناامید شد.
ما درمان‌های مؤثری برای بیماری‌های ذخیره‌سازی لیزوزومی غیر نوروپاتیک داریم، مانند گوچر، فابری، و پومپ، و درمان جایگزینی آنزیمی برای MPS IVA و VI داریم که مشکلات عصبی ندارند – بار سیستمی شدیدی دارند. “گفت لاو. اما در اختلالی مانند MPS IIIA، همچنین به عنوان سندرم Sanfilippo نوع A شناخته می شود، تظاهرات بالینی اصلی عصبی و شناختی است.
لاو سپس به مرشد MPS و همکار خود، امیل دی. کاکیس، دکترای دکترا، امیل دی. کاکیس، که به دلیل بیمار محور بودن در شرکتی به نام Ultragenyx که او تأسیس کرده بود، شهرت دارد، یک شرکت بیودارویی متمرکز بر تولید دارو برای بیماری های نادر و فوق نادر، پیوست.
به عنوان مدیر اجرایی توسعه بالینی جهانی در Ultragenyx، یکی از نقش‌های لاو رهبری است ترانسفر A مطالعه ارزیابی ژن درمانی مبتنی بر AAV UX111 برای درمان بیماران مبتلا به سندرم Sanfilippo نوع A (MPS IIIA).
Lau جدیدترین نتایج حاصل از مطالعه Ultragenyx’s Transpher A را به اشتراک گذاشت که به عنوان یک مطالعه فاز I/II شروع شد اما بعداً به مطالعه افزایش دوز با برچسب باز فاز III تبدیل شد. این نتایج نشان می‌دهد که این دارو از نظر بیوشیمیایی و عملکردی در بهبود عملکرد شناختی 17 کودک مبتلا به MPS IIIA، یک اختلال عصبی کشنده در کودکان که بر زبان، مهارت‌های حرکتی و تفکر تأثیر می‌گذارد، مؤثر است.
MPS IIIA زیر رادار پرواز می کند
همه بیماری‌های MPS با نقص‌های تک آنزیمی مشخص می‌شوند که منجر به تجمع پلی‌ساکاریدهای طولانی به نام گلیکوزیل گلیکان (GAGs) می‌شود که انواع مختلفی از آنها وجود دارد. در MPS IIIA، GAG که به دلیل جهش در هپاران سولفات تجمع می یابد N-سولفوگلوکوزامین سولفوهیدرولاز (SGSH).
به گفته لاو، سطح سولفات هپاران اساساً باید در مایع مغزی نخاعی (CSF) وجود نداشته باشد، اما بالا و پایین می رود. اما تجمع سولفات هپاران سمی می‌شود و باعث اختلال اتوفاژیک، اختلال عملکرد میتوکندری و پاسخ‌های التهابی در نورون‌ها می‌شود و تجمع مداوم باعث مرگ تدریجی نورون می‌شود.
لاو گفت: “شما باید به آن نگاه کنید – نه فقط نکته پایانی، بلکه در طول زمان به آن نگاه کنید.” کاهش سولفات هپاران، اگر بتوانید تصور کنید، مانند کاهش یک سم است، مانند مسمومیت با سرب یا فنیل کتونوری (PKU) – همه چیز مربوط به مدت زمانی است که شما در معرض یک سم هستید. این مسمومیت با مونوکسید کربن است که به شدت سمی است. ما در مورد مواجهه مزمن در طول زمان صحبت می کنیم.
در MPS IIIA، سولفات هپاران از بدو تولد تا دو سال اول زندگی ایجاد می‌شود، اما هیچ نشانه واقعی وجود ندارد تا زمانی که خیلی دیر شود. به گفته لاو، کودکان مبتلا به MPSIIIA ممکن است به طور طبیعی یاد بگیرند و رشد طبیعی داشته باشند – ممکن است کمی تاخیر داشته باشد. با این حال، مسیر آنها دارای شیب مثبت رو به بالا است، به این معنی که آنها در حال کسب مهارت هستند. این کودکان در دو سال اول زندگی راه رفتن و صحبت کردن را یاد می گیرند و بدشکلی مشخصه MPS را ندارند.
لاو می‌گوید: «ما هیچ نشان‌دهنده‌ای نداریم که نشان دهد مشکلی وجود دارد، اما بعد از آن سرعت رشد آنها کم می‌شود. به عنوان یک والدین، شما مهارت‌های خود را از دست نمی‌دهید، اما آنها هیچ مهارتی را کسب نمی‌کنند. بنابراین، (والدین) شروع به صحبت با پزشک اطفال خود می کنند، اما (متخصص اطفال) ممکن است نتواند تشخیص دهد. بین دو تا چهار سرعت آنها کاهش می یابد و بعد از چهار شروع به از دست دادن مهارت می کنند. این واقعاً یک پرچم قرمز برای یک پزشک است که بگوید اینجا چه خبر است؟ در این مرحله نورودژنراتیو است. بنابراین، آنچه ما در تلاش هستیم انجام دهیم این است که حداقل پیشرفت را متوقف کنیم و در بهترین حالت واقعاً به حفظ آنها در مسیر صعودی توسعه کمک کنیم.»
UX111 و نیازهای غربالگری نوزادان
UX111 در یک انفوزیون داخل وریدی یک بار با استفاده از وکتور خود تکمیلی AAV9 برای ارائه یک کپی کاربردی از SGSH ژن به سلول های سیستم عصبی و اندام های محیطی.
در بیستمین نشست تحقیقاتی سالانه WORLDSymposium™ 2024 در سن دیگو، Ultragenyx داده‌هایی را ارائه می‌کند که نشان می‌دهد UX111 ایمن است، با دوز بالایی از ژنوم‌های ویروسی (3×10).13 vg/kg)، که کمتر از سمیت های محدود کننده دوز است. شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با درمان تا به امروز افزایش آنزیم‌های کبدی بود و اکثر این عوارض خفیف (درجه 1) یا متوسط (درجه 2) بودند. در حال حاضر، تنها عارضه جانبی مربوط به درمان که درجه 3 بود (شدید یا از نظر پزشکی قابل توجه، اما نه فوراً تهدید کننده زندگی) بود، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بود که از بین رفت. این یک اثر شناخته شده ژن درمانی AAV است.
از نظر اثربخشی بیوشیمیایی، آنها شاهد کاهش متوسط 63% قرار گرفتن در معرض هپاران سولفات CSF در ناحیه نرمال شده با زمان زیر منحنی (AUC) هستند. اما چیزی که لاو در مورد آن هیجان زده است این است که آنها رابطه آماری معنی داری بین کاهش مداوم سطح سولفات هپاران و مزایای شناختی پایدار در 15 بیمار از 17 بیمار خود مشاهده می کنند.
علاوه بر توسعه ژن درمانی ایمن و موثر، درمان هر MPS، از جمله سندرم Sanfilippo نوع A، شامل شناسایی هر چه زودتر نقص ژن است.
به گفته Lau، انواع بیماری زا شناخته شده اند، و با روش جدید آنها برای درک اهمیت بالینی سطوح سولفات هپاران، آنها می توانند با اندازه گیری سطح آنزیم و سوبسترا، به انواع ناشناخته برای بیماری زایی نگاه کنند.
اما مانع اصلی لزوماً علم نیست – ماهیت نظارتی تولید داروها و نمایشگرها است.
لاو گفت: «تشخیص این موضوع در صفحه نمایش نوزادان بسیار آسان است، اما برای رسیدن به صفحه نمایش نوزادان، باید درمان اصلاح کننده بیماری داشته باشید. سخت است زیرا کل جامعه می‌دانند چگونه این بیماری را شناسایی کنند، و اگر با انجام غربالگری‌های انبوه در سطح غربالگری نوزادان زودتر آن را شناسایی کنیم، می‌توانیم آن را تشخیص دهیم و مداخله کنیم. ما نمی خواهیم منتظر بمانیم تا مهارت های خود را از دست بدهید. هیچ سوالی در مورد نحوه تشخیص این موضوع وجود ندارد. همه افراد از تشخیص و مداخله زودهنگام قبل از تحت تاثیر قرار گرفتن مغز سود می برند.
برنامه UX111 که Ultragenyx در سال 2022 از Abeona Therapeutics خریداری کرد، نام‌های درمانی پیشرفته پزشکی احیاکننده، Fast Track، بیماری نادر کودکان و داروی یتیم را در ایالات متحده و نام‌های PRIME و محصول دارویی یتیم را در اتحادیه اروپا دریافت کرده است.
در حالی که Ultragenyx کار خود را قطع کرده است، می تواند یک پیروزی دیگر برای جامعه ژن درمانی باشد.