تلومرها پروتئین های مرتبط با بیماری را کد می کنند

محققان دانشگاه کارولینای شمالی (UNC)، دکتر تغرید الترکی، دکترا، و دکتر جک گریفیث، کشف کرده اند که تلومرهای انتهای کروموزوم ها حاوی اطلاعات ژنتیکی هستند که دو پروتئین کوچک را رمزگذاری می کنند، که یکی از آنها این است. در برخی از سلول های سرطانی انسان و همچنین در سلول های بیماران مبتلا به نقص های مرتبط با تلومر افزایش یافته است. این یافته نشان می دهد که تلومرها، که زمانی تصور می شد به دلیل تکرار ساده DNA قادر به رمزگذاری پروتئین ها نیستند، ممکن است عملکرد بیولوژیکی کلیدی داشته باشند که به طور بالقوه با درک ما از سرطان و پیری مرتبط است.

گریفیث، پروفسور برجسته میکروبیولوژی و ایمونولوژی کنان و عضو مرکز جامع سرطان UNC Lineberger گفت: «بر اساس تحقیقات ما، ما فکر می‌کنیم آزمایش‌های ساده خون برای این پروتئین‌ها می‌تواند یک صفحه نمایش ارزشمند برای برخی سرطان‌ها و سایر بیماری‌های انسانی ارائه کند. این آزمایش‌ها همچنین می‌توانند معیاری از «سلامت تلومر» ارائه دهند، زیرا می‌دانیم که تلومرها با افزایش سن کوتاه می‌شوند.

الترکی و گریفیث از یافته های خود در این مقاله گزارش دادند PNASدر مقاله ای با عنوان “RNA تلومری پستانداران (TERRA) می تواند برای تولید پروتئین های تکراری والین-آرژنین و گلیسین-لوسین دی پپتید ترجمه شود، که در آن آنها می گویند مشاهدات آنها “نشان می دهد که تلومرها، به ویژه در سلول هایی که دچار اختلال عملکرد تلومر هستند، ممکن است بیان کنند. دو پروتئین تکراری دی پپتیدی با خواص بیولوژیکی قوی بالقوه.

حدود 80 سال پیش، دانشمندان برای اولین بار عناصری را در انتهای کروموزوم ها شناسایی کردند که امروزه به نام تلومر می شناسیم. در پستانداران و بسیاری از موجودات دیگر، این تلومرها حاوی یک توالی DNA منحصر به فرد متشکل از تکرارهای متعدد از بازهای TTAGGG – (TTAGGG)n تکرار هستند – که به نوعی مانع از چسبیدن کروموزوم ها به یکدیگر می شوند. وقتی سلول ها تقسیم می شوند، تلومرها کوتاه می شوند و در نهایت آنقدر کوتاه می شوند که سلول دیگر نمی تواند به درستی تقسیم شود و منجر به مرگ سلولی می شود.

دو دهه پیش، آزمایشگاه گریفیث نشان داد که انتهای DNA تلومر به خودش حلقه می‌زند تا یک دایره کوچک را تشکیل دهد، بنابراین انتهای آن را پنهان کرده و از همجوشی کروموزوم به کروموزوم جلوگیری می‌کند. همچنین قبلاً نشان داده شده بود که تلومرهای یورکاریوتی رونویسی می شوند و یک RNA غنی از G به نام TERRA تولید می کنند. اما عقاید ثابت شده در این زمینه بر این باور بود که تلومرها به دلیل توالی تکراری یکنواختشان نمی توانند پروتئین ها را رمزگذاری کنند، چه رسد به پروتئین هایی با عملکرد بیولوژیکی قوی. همانطور که گریفیث و الترکی در اثر تازه منتشر شده خود خاطرنشان کردند، “فرض شده است که این RNA صرفاً ساختاری است و پروتئین ها را رمزگذاری نمی کند.”

جالب اینجاست که در سال 2011، گروهی در فلوریدا که روی شکل ارثی ALS کار می‌کردند گزارش دادند که مقصر یک مولکول RNA حاوی یک تکرار شش پایه است که با مکانیسم جدیدی می‌تواند یک سری پروتئین سمی متشکل از دو اسید آمینه تولید کند که یکی پس از آن تکرار می‌شود. دیگر. به طور کلی، محققان UNC توضیح دادند: «اکتشافات اخیر در چندین بیماری انبساط نوکلئوتیدی انسانی نشان داد که رونوشت‌های RNA حاوی تکرارهای طولانی 3 یا 6 nt که می‌توانند ساختارهای ثانویه قوی را تشکیل دهند، می‌توانند در چندین فریم برای تولید پروتئین‌های تکراری هموپپتید یا دی پپتید ترجمه شوند. و مطالعات متعدد نشان داده است که آنها در سلول ها سمی هستند.

الترکی و گریفیث در آخرین کار خود به شباهت چشمگیر RNA مربوط به ALS با RNA تولید شده از تلومرهای انسانی اشاره کردند و آنها فرض کردند که ممکن است همان مکانیسم جدید در بازی وجود داشته باشد. آنها نوشتند: «مکانیسم ترجمه غیر ATG مرتبط با تکرار (RAN) که در چندین بیماری انسانی توضیح داده شده است، در صورت استفاده توسط پستانداران TERRA، می تواند دو پروتئین تکراری دی پپتیدی، تکرار والین-آرژنین و تکرار گلیسین-لوسین تولید کند.

برای مطالعه گزارش شده خود، دانشمندان آزمایش هایی را انجام دادند تا نشان دهند که این DNA تلومری می تواند به سلول دستور تولید دو پروتئین تکراری دی پپتیدی، والین-آرژنین (VR)n و گلیسین-لوسین (GL)n را بدهد که به عنوان پروتئین های سیگنال دهنده عمل می کنند. . پروتئین های سیگنالینگ باعث واکنش زنجیره ای پروتئین های دیگر در داخل سلول می شود که سپس منجر به عملکرد بیولوژیکی می شود که برای سلامتی یا بیماری مهم است.

الترکی و گریفیث سپس VR و GL را به طور شیمیایی سنتز کردند، آنتی بادی های پلی کلونال را برای تکرار پروتئین دی پپپتیدی VR ایجاد کردند و خواص دو پروتئین را با استفاده از تکنیک هایی از جمله میکروسکوپ الکترونی و کانفوکال، همراه با روش های بیولوژیکی پیشرفته مورد بررسی قرار دادند. نتایج آنها نشان داد که پروتئین VR به مقدار زیاد در برخی سلول‌های سرطانی انسان و همچنین در سلول‌های بیماران مبتلا به اختلالات ناشی از تلومرهای معیوب وجود دارد. نویسندگان نوشتند، نتایج نشان می‌دهد که این پروتئین‌های دی پپتیدی تکراری در مقادیر بیشتری زمانی که سلول‌ها دچار بحران تلومر می‌شوند، تولید می‌شوند. فراوانی آنها می تواند متابولیسم اسید نوکلئیک و سنتز کلی پروتئین را تغییر دهد و پاسخ های التهابی سلولی را تحریک کند.

الترکی، محقق فوق دکتری در آزمایشگاه گریفیث، گفت: «ما فکر می‌کنیم که با افزایش سن، میزان VR و GL در خون ما به طور پیوسته افزایش می‌یابد و به طور بالقوه نشانگر جدیدی برای سن بیولوژیکی ارائه می‌کند که در مقابل سن تقویمی است. . ما فکر می‌کنیم التهاب ممکن است باعث تولید این پروتئین‌ها شود.»

گریفیث در ادامه خاطرنشان کرد: «وقتی مخالف تفکر فعلی می‌شوید، معمولاً اشتباه می‌کنید، زیرا به بسیاری از افرادی که در زمینه‌های خود بسیار سخت کار کرده‌اند، ضربه می‌زنید. اما گاهی دانشمندان نتوانسته‌اند مشاهدات دو میدان بسیار دور را کنار هم بگذارند و این کاری است که ما انجام دادیم. کشف اینکه تلومرها دو پروتئین سیگنال‌دهنده جدید را رمزگذاری می‌کنند، درک ما را از سرطان، پیری و نحوه ارتباط سلول‌ها با سلول‌های دیگر تغییر خواهد داد. بسیاری از سوالات باقی مانده است که باید پاسخ داده شوند، اما بزرگترین اولویت ما در حال حاضر ایجاد یک آزمایش خون ساده برای این پروتئین ها است. این می تواند ما را از سن بیولوژیکی خود آگاه کند و همچنین هشدارهایی در مورد مسائلی مانند سرطان یا التهاب ارائه دهد.

با این حال، نویسندگان پیشنهاد کردند که تحقیقات بیشتری مورد نیاز است. تا زمانی که اطلاعات بیشتری در مورد این پروتئین‌های تکرار شونده دی پپتیدی در دسترس نباشد، این اشتباه است که فرض کنیم تنها فعالیت بیولوژیکی آن‌ها مربوط به سمیت است. مطالعات آتی سنتز، تخریب و سطوح پروتئین‌های دی‌پپتیدی VR و GL در طول چرخه سلولی و تجزیه و تحلیل کلی سمیت آن‌ها در ارائه سرنخ‌هایی در مورد عملکرد آنها در سلول ارزش زیادی خواهد داشت.

پست تلومرها پروتئین های مرتبط با بیماری را کد می کنند اولین بار در GEN – اخبار مهندسی ژنتیک و بیوتکنولوژی ظاهر شد.