دانشمندان در حال تحقیق در مورد محرک هایی هستند که باعث بد شدن میکروگلیای خوب می شوند. اکنون، محققان موسسه گلادستون نشان می‌دهند که قرار گرفتن در معرض خونی که به مغز نشت می‌کند، ژن‌های مضر میکروگلیا را تبدیل می‌کند و آنها را به سلول‌های سمی تبدیل می‌کند که می‌توانند نورون‌ها را از بین ببرند.
یافته ها در منتشر شده است ایمونولوژی طبیعت در مقاله ای با عنوان «تعریف عملکرد میکروگلیاهای ناشی از خون در تخریب عصبی از طریق پروفایل چند جفتی» و به رهبری محقق ارشد کاترینا آکاسوگلو، دکترا.
محققان نوشتند: «تخلیه پروتئین خون از طریق یک سد خونی-مغزی مختل شده و فعال شدن سیستم ایمنی ذاتی از علائم بیماری های عصبی و اهداف درمانی نوظهور است. با این حال، چگونگی قطبش پروتئین های خون سلول های ایمنی ذاتی تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. در اینجا، ما یک خط لوله بی‌طرفانه ایمنی ذاتی خون و از دست دادن عملکرد ژنتیکی ایجاد کردیم تا رونوشت و فسفوپروتئوم جهانی پلاریزاسیون ایمنی ذاتی ناشی از خون و نقش آن در سمیت عصبی میکروگلیا را تعریف کنیم.
دانشمندان کشف کردند که پروتئین خونی به نام فیبرین – که به طور معمول به لخته شدن خون کمک می کند – مسئول فعال کردن ژن های مضر در میکروگلیا، هم در بیماری آلزایمر و هم در مولتیپل اسکلروزیس است. مقابله با سمیت خون ناشی از فیبرین می تواند مغز را از التهاب مضر و از دست دادن نورون ها در بیماری های عصبی محافظت کند.
آکاسوگلو که همچنین مدیر مرکز ایمونولوژی مغز و اعصاب در مغز است، گفت: “مطالعه ما برای اولین بار به روشی جامع پاسخ می دهد که چگونه خونی که به مغز نشت می کند، سیستم ایمنی مغز را می رباید و باعث ایجاد اثرات سمی در بیماری های مغزی می شود.” گلادستون و استاد نورولوژی در UC سانفرانسیسکو (UCSF). دانستن اینکه خون چگونه بر مغز تأثیر می‌گذارد می‌تواند به ما در ایجاد درمان‌های نوآورانه برای بیماری‌های عصبی کمک کند.»
افراد مبتلا به بیماری‌های عصبی مانند بیماری آلزایمر و مولتیپل اسکلروزیس دارای ناهنجاری‌هایی در شبکه وسیع رگ‌های خونی در مغز خود هستند که به پروتئین‌های خون اجازه می‌دهد به نواحی مغز که مسئول عملکردهای شناختی و حرکتی هستند نفوذ کنند. نشت خون در مغز زود اتفاق می افتد و با پیش آگهی بدتر در بسیاری از این بیماری ها مرتبط است.
آکاسوگلو و تیمش برای درک اینکه کدام پروتئین‌های خون بر تغییرات ژن و پروتئین در سلول‌های ایمنی تأثیر می‌گذارند، رویکردی سیستماتیک برای تعیین اینکه چگونه از دست دادن پروتئین‌های کلیدی خون – مانند آلبومین، مکمل و فیبرین – بر سلول‌های ایمنی در موش‌ها تأثیر می‌گذارد، اتخاذ کردند.
آنها تأثیر پروتئین‌های خون را با مجموعه‌ای از فناوری‌های مولکولی و محاسباتی پیشرفته با همکاری دکتر نوان کروگان، محقق ارشد در گلادستون و مدیر مؤسسه علوم زیستی کمی در UCSF، و الکس پیکو، دکترا، محقق تحقیقاتی و مدیر دانشگاه تحلیل کردند. هسته بیوانفورماتیک در گلادستون.
در مطالعه جدید، محققان دریافتند که پروتئین های مختلف خون، فرآیندهای مولکولی مشخصی را در میکروگلیا فعال می کنند. علاوه بر این، آنها شناسایی کردند که فیبرین مسئول فعالیت‌های منحصربه‌فرد ژن و پروتئین است که میکروگلیا را برای نورون‌ها سمی می‌کند. سایر پروتئین‌های خون آزمایش‌شده عمدتاً مسئول این اثرات سمی نبودند.
دکتر اندرو مندیولا، دانشمند آزمایشگاه آکاسوگلو و اولین نویسنده این مطالعه، گفت: «ما ابزارهای پیشرفته را ترکیب کردیم تا نمای وسیعی از تمام فرآیندهای میکروگلیا را که توسط پروتئین‌های خون مشخص ایجاد می‌شوند، به تصویر بکشیم. فیبرین برجسته بود، زیرا پاسخ ژنی چشمگیری را در میکروگلیا ایجاد کرد، که منعکس کننده امضاهای ژنی شناسایی شده در بیماری های عصبی مزمن مانند بیماری آلزایمر بود.
در تحقیقات قبلی، آکاسوگلو و تیمش کشف کرده بودند که فیبرین می‌تواند میکروگلیا را فعال کند و باعث اختلال شناختی در موش‌ها شود. در واقع، محققان توانستند تأثیر بد فیبرین را در ناحیه التهابی خاصی از پروتئین کاهش دهند. این ناحیه بر نقش حیاتی فیبرین در لخته شدن خون تأثیر نمی گذارد. در مطالعه جدید، تیم نشان داد که حذف آن ناحیه التهابی توانایی فیبرین را برای فعال کردن ژن‌های سمی در میکروگلیا کاهش می‌دهد و عملکردهای محافظتی این سلول‌های ایمنی را بازسازی می‌کند.
محققان از تکنیکی که برای شناسایی فعالیت‌های ژن سمی در سلول‌های مدل‌های موش مبتلا به آلزایمر و ام اس استفاده کردند، استفاده کردند. در هر دو نوع مدل، فیبرین ژن های میکروگلیا را فعال می کند که در تخریب عصبی و استرس اکسیداتیو نقش دارند.
مندیولا گفت: “ما فکر می کنیم که در بیماری های عصبی، رسوبات فیبرین در محل های نشت خون ممکن است پاسخ های ایمنی سمی را ایجاد کند.” “شناسایی رویکردهایی برای مهار انتخابی این پاسخ های سمی می تواند یک تغییر بازی برای درمان بیماری باشد.”
آکاسوگلو افزود: «خنثی‌سازی سمیت خون می‌تواند از مغز در برابر التهاب مضر محافظت کند و اتصالات عصبی مورد نیاز برای عملکردهای شناختی را بازیابی کند.» با هدف قرار دادن فیبرین، می‌توانیم سلول‌های میکروگلیا سمی را بدون تأثیر بر عملکرد محافظتی آنها در مغز مسدود کنیم.»
Lennart Mucke، MD، مدیر موسسه بیماری‌های عصبی گلادستون، نتیجه‌گیری می‌کند: «این یافته‌های هیجان‌انگیز طرز فکر ما را در مورد پروتئین‌های خون، از افراد ثانویه تا محرک‌های اولیه آسیب‌رسانی به مغز، تغییر می‌دهند. مکانیسم‌های شناسایی‌شده در این مطالعه می‌توانند در طیف وسیعی از شرایط عصبی شامل نشت خون در مغز، از جمله اختلالات عصبی، بیماری‌های خودایمنی، سکته مغزی و آسیب‌های مغزی کارساز باشند. بنابراین، آنها پیامدهای درمانی گسترده ای دارند.”