هدف جدید بالقوه بیماری پارکینسون شناسایی شد

محققان گزارش می دهند که یک تعامل پروتئین-پروتئین را شناسایی کرده اند که به بیماری پارکینسون کمک می کند.

در پارکینسون، پروتئین α-سینوکلئین (a-syn) در مغز تجمع می یابد و منجر به مرگ سلولی می شود. تحقیقات زیادی در حال حاضر روی پاکسازی a-syn با آنتی بادی ها یا استفاده از مولکول های کوچک برای جلوگیری از تجمع a-syn متمرکز شده است. در مطالعه آنها، “اختلال در تعامل α-سینوکلئین-ESCRT با یک مهارکننده پپتید، تخریب عصبی را در مدل های بالینی بیماری پارکینسون کاهش می دهد.” ارتباطات طبیعتمحققان با جست‌وجوی برهم‌کنش‌های پروتئین-پروتئین که ممکن است تجمع a-syn را در بیماری پارکینسون افزایش دهد، رویکردی جایگزین در پیش گرفتند.

تجمع α-سینوکلئین در الیگومرها یا فیبرهای سمی در تخریب عصبی دوپامینرژیک در بیماری پارکینسون نقش دارد. در اینجا ما یک صفحه نمایش پپتیدی با کارایی بالا و گسترده پروتئوم برای شناسایی مهارکننده‌های تعامل پروتئین-پروتئین که سطوح الیگومر آلفا-سینوکلین و سمیت سلولی مرتبط با آنها را کاهش می‌دهند، انجام دادیم.

ما متوجه شدیم که قوی ترین مهارکننده پپتید برهمکنش مستقیم بین ناحیه C ترمینال α-سینوکلئین و پروتئین 2B بدن چندوزیکولی شارژ شده (CHMP2B) را مختل می کند، که جزء مجموعه طبقه بندی اندوزومی مورد نیاز برای حمل و نقل-III (ESCRT-III) است. . ما نشان می‌دهیم که α-سینوکلئین از طریق این تعامل مانع از فعالیت اندولیزوزومی می‌شود و در نتیجه تخریب خود را مهار می‌کند.

برعکس، مهارکننده پپتید عملکرد اندولیزوزومی را بازیابی می‌کند و در نتیجه سطوح α-سینوکلئین را در مدل‌های متعدد کاهش می‌دهد، از جمله سلول‌های انسانی زن و مرد که دارای جهش‌های آلفا-سینوکلئین هستند. علاوه بر این، مهارکننده پپتید از نورون‌های دوپامینرژیک در برابر انحطاط ناشی از α-سینوکلئین در هرمافرودیت محافظت می‌کند. سی الگانس و مدل های پیش بالینی بیماری پارکینسون با استفاده از موش های صحرایی ماده.

بنابراین، تعامل α-سینوکلئین-CHMP2B یک هدف درمانی بالقوه برای اختلالات عصبی است.

روندی کند و پر دردسر

لورین کالیا، MD، PhD، متخصص مغز و اعصاب در شبکه بهداشت دانشگاه و دانشمند Temerty، توضیح داد: شناسایی یک تعامل خاص که به یک بیماری کمک می کند و سپس یافتن راه هایی برای مختل کردن آن، می تواند یک فرآیند پر زحمت و فوق العاده کند باشد. دانشکده پزشکی، مرکز تحقیقات بیماری‌های عصبی تانز در دانشگاه تورنتو.

“همه ما با شک و تردید شروع کردیم که در پایان چیز مفیدی خواهیم داشت، و بنابراین این واقعیت که ما چیزی داریم که کار بیشتر را تضمین می کند، بسیار بیشتر از آن چیزی است که پیش بینی می کردیم.”

به گفته فیلیپ ام. کیم، دکترا، استاد ژنتیک مولکولی، دانشگاه تورنتو، تیم برای تسریع در کشف درمان‌های بالقوه، رویکرد معکوس را در پیش گرفت. ما پلتفرمی را برای غربالگری مولکول‌هایی به نام موتیف‌های پپتیدی ایجاد کردیم – رشته‌های کوتاهی از اسیدهای آمینه که می‌توانند برهم‌کنش‌های پروتئین-پروتئین را مختل کنند – به دلیل توانایی آنها در محافظت از سلول‌ها در برابر a-syn. هنگامی که پپتیدهای کاندید را شناسایی کردیم، مشخص کردیم که آنها کدام فعل و انفعالات پروتئین-پروتئین را هدف قرار می دهند.

از طریق این رویکرد، این تیم پپتیدی را شناسایی کردند که با برهم زدن تعامل بین a-syn و یک زیرواحد پروتئینی ماشین سلولی به نام «کمپلکس مرتب‌سازی اندوزومی مورد نیاز برای انتقال III» (ESCRT-III)، سطوح a-syn را در سلول‌ها کاهش داد.

لورین کالیا افزود: «ESCRT-III جزء مسیری است که سلول‌ها برای تجزیه پروتئین‌ها به نام مسیر اندولیزوزومی از آن استفاده می‌کنند». ما کشف کردیم که a-syn با پروتئینی در ESCRT-III-CHMP2B- تعامل دارد تا این مسیر را مهار کند و در نتیجه از تخریب خود جلوگیری کند.

ما تحت تاثیر قرار گرفتیم که این پلت فرم کار می کند. اما جالب‌تر این است که با انجام این نوع غربالگری، توانستیم تعاملی را پیدا کنیم که واقعاً قبلاً مشخص نشده بود، و همچنین مسیری را پیدا کردیم که هنوز برای درمان هدف‌گذاری نشده است.»

به گفته Suneil Kalia، MD، PhD، دانشمند ارشد مؤسسه تحقیقاتی کرمبیل، هنگامی که گروه این تعامل را شناسایی کرد، آنها تأیید کردند که می توانند از پپتید خود برای مختل کردن آن استفاده کنند و از فرار a-syn از مسیرهای پاکسازی طبیعی سلول جلوگیری کنند.

او گفت: «ما این پپتید را در چندین مدل آزمایشی بیماری پارکینسون آزمایش کردیم و به طور مداوم دریافتیم که عملکرد اندولیزوزومی را بازیابی می‌کند، پاکسازی a-syn را بهبود می‌بخشد و از مرگ سلولی جلوگیری می‌کند.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که تعامل a-syn-CHMP2B یک هدف درمانی بالقوه برای این بیماری است، و همچنین شرایط دیگری که شامل تجمع a-syn است، مانند زوال عقل با بدن‌های Lewy.

گام های بعدی برای این تحقیق، روشن کردن چگونگی تعامل a-syn و CHMP2B برای مختل کردن فعالیت اندولیزوزوم است. مطالعات در حال انجام همچنین بهترین رویکرد را برای ارائه داروهای بالقوه به مغز تعیین می کند.